研究揭開線粒體的另一陰暗面

線粒體在我們體內扮演著多重角色，這個結構能完成不同的細胞間功能，受到多種複雜的信號途徑的動態調控。近年來科學家們對於這個總是帶來驚喜的細胞器興趣多多，這主要是因為一些研究表明，線粒體不僅能作為細胞的能量庫，而且還執行著多種功能。2015年5月，國際著名雜誌Cell就推出了特輯：多麵線粒體。相關閱讀：Cell特輯：多麵線粒體。

線粒體有其陰暗的一面，在某些條件下，它能夠促進腫瘤的發生。2015年三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》發表的一項研究中，來自英國、美國和荷蘭的科學家，詳述了線粒體外膜通透性（MOMP）引發基因組不穩定性進而導致腫瘤的機制（Cell子刊：線粒體的陰暗面）。此外，美國賓夕法尼亞大學的研究人員也在2015年七月六日的《Oncogene》雜誌上報道稱，線粒體的缺陷，在正常細胞到癌細胞的過渡過程中起著關鍵作用。當科學家破壞線粒體的一個重要組成部分後，正常細胞就呈現出癌細胞的特性（線粒體缺陷 開啟腫瘤模式）。

新年伊始，在Nature子刊《Nature Medicine》發表的一項研究中，來自美國華盛頓大學等處的研究人員，揭開了線粒體的另一個陰暗面。他們發現，線粒體可能會觸發狼瘡樣的炎症反應。

我們知道，線粒體呼吸和能量轉換會產生一些副產物，包括渴望參與化學變化的分子。這些活性氧就像雙刃劍，可以損害身體，也可以保護它。出於一些尚不明確的原因，狼瘡和其他慢性炎症疾病中的某些白細胞，也會產生大量的線粒體活性氧物種。

來自美國華盛頓大學和國立衛生研究院的研究人員，一直致力於了解「這些化學物質和其他線粒體物質，如何在系統性紅斑狼瘡中引發了身體的自我攻擊」。研究人員指出：「因為線粒體是活性氧的一種有效來源，並且，最近有報道稱線粒體DNA參與了炎症反應，因此，我們想要檢測它們在這種自身免疫性疾病中的作用。」

紅斑狼瘡在年輕女性中更為常見，其症候群在患者之間有所差異。其嚴重程度從輕微到致殘疾。在一些病人中，狼瘡可危及生命。目前還沒有方法可以治癒它。周期性耀斑會影響身體的一個或多個部位。在耀斑中，燃燒的皮疹就像狼爪的抓傷，常常使臉頰變紅。關節、腎臟和心臟周圍的口袋，會變得腫脹和疼痛。如果大腦處於自身免疫的攻擊，就會發生頭痛、癲癇發作或精神病發作。

中性粒細胞——正常捕獲病原體的白細胞，是自身免疫性疾病的一個「嫌犯」。細菌、受損的細胞以及身體產生的免疫顆粒，可刺激中性粒細胞在其外部產生一種網狀結構，企圖誘捕冒犯者。過去的研究表明，這些陷阱也可能有助於狼瘡對器官的損傷。中性粒細胞胞外陷阱或NETs的形成，可導致一種形式的細胞死亡，稱為NETosis。異常的NETosis或受損的NET，可能在幾種自身免疫性疾病中（包括紅斑狼瘡）發揮作用。在小鼠研究中，抑制NETosis的藥物可改善紅斑狼瘡。這些藥物還可以減少動脈硬化和凝血異常。然而，這些陷阱是如何產生的，在沒有感染存在時它們是如何引發炎症的，都是不明確的。

這些問題和這些現象對狼瘡樣疾病有貢獻？目前，UW風濕病學教授Keith B. Elkon和關節炎、肌骨骼和皮膚疾病國家研究院系統性自身免疫疾病部門負責人Mariana J. Kaplan帶領的一個研究團隊，正在對其進行探索。他們在最近的研究中報道稱，狼瘡患者中常見的RNA-蛋白質複合物，可在一個依賴於線粒體活性氧的過程中，通過NETosis誘導細胞死亡。

通常，細胞具有防止氧化DNA損傷的機制。在免疫複合物刺激的NETosis的情況下，細胞的生存模式被打亂。核膜破裂，從而使基因組DNA暴露於活性氧物種。研究人員解釋說，與基因組DNA相比，線粒體基因更容易受到氧化損傷的影響。在免疫複合物刺激中性粒細胞後，細胞的線粒體上升到細胞表面。它們通過中性粒細胞外的陷阱，將氧化的線粒體DNA排放到它們的環境中。

在實驗室的研究中，研究人員指出，這種氧化線粒體DNA的細胞外釋放，可促進炎症反應。當這個DNA被注射到小鼠體內時，它不受歡迎的存在，能被DNA感測器檢測到，並導致一種叫做「STING」的蛋白質的激活。一種化學警告發出。由此產生的1型干擾素信號會呼叫抗菌防禦和其他免疫反應。

在對狼瘡小鼠模型的一項相關研究中，研究人員用清除線粒體活性氧溢出的清除劑處理小鼠。他們發現，這可能會降低Ⅰ型干擾素反應，以及狼瘡的嚴重程度。根據研究報告，這一發現與自身免疫性疾病有臨床相關性，因為不同的活性氧物種抑製劑目前正在進行臨床測試，用於治療其他疾病。它們可以作為全身性自身免疫的潛在治療藥物。

在研究項目的臨床部分中，研究人員從系統性紅斑狼瘡患者和慢性肉芽腫性疾病患者中，獲得了一類不同的中性粒細胞——低密度的粒細胞。研究人員指出，線粒體活性氧物種在低密度粒細胞的自發性NETosis細胞死亡中，發揮了必要的作用。此外，釋放的NETs中含有大量的氧化線粒體DNA。作者指出：「這些研究結果強調了線粒體在『自身免疫性疾病中性粒細胞外陷阱的產生過程、以及的促炎症的氧化線粒體DNA的產生過程中』所起的作用。」

總之，這些結果提供的證據表明，富含線粒體DNA的中性粒細胞胞外陷阱，可以幫助觸發狼瘡樣疾病，並可能帶來新的治療方法。

（生物通：王英）

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