玻璃物理學：一扇通往生物學研究的窗戶
來自專欄複雜性科學
編譯：集智翻譯組
來源：http://www.quantamagazine.org
導語
物理與生物是否有著什麼樣的內在聯繫？雪城大學物理學副教授 Lisa Manning 藉助在玻璃物理學中獲得的最新發現，對組織中細胞間相互作用的機制進行建模，揭示了它們與發育和疾病的相關性。本文是 Quanta Magazine 對 Manning 的採訪。
雪城大學（Syracuse University）物理學副教授Lisa Manning因成功從物理學角度解釋發育生物學而廣受讚譽。正如她已經證明的那樣，對玻璃材料的數學描述可以用於預測胚胎組織細胞的動態。她說：「玻璃物理學可以有如此之多的應用，這正是它的獨特之處」。
在進入加州大學聖塔芭芭拉分校（University of California, Santa Barbara）開始研究生學習之前的那個夏天，在那擁堵不堪的高速公路上，正是那些走走停停的汽車，吸引了Lisa Manning，也第一次引領她邁入了自己喜歡的物理領域。她對車流中的湧現行為產生了興趣——「如何從車輛間的局部規則入手，發現交通中擁堵的波動情況 」她說。但直到2008年獲得了物理學博士學位後，Manning才開始將這種熱情應用於生物學問題。
在普林斯頓大學（Princeton University）博士後研究期間，Manning了解到所謂的「差異粘附假說」—這是20世紀60年代發展起來的一個理論，解釋了胚胎中的細胞群如何運動，並根據表面張力等因素進行分類。「考慮到生物體如此之高的複雜性，這樣一個簡單的物理想法竟可以解釋如此多的生物數據，確實令人驚訝。」Manning感嘆道，而此時她已經成為雪城大學的副教授。 「這項工作讓我確信，在生物學中這種[基於物理學的]思維或許能夠佔一席之地。」
她的靈感來自於玻璃動力學，這些無序固體物質的行為類似於流體。 Manning發現，我們身體的組織在許多方面都有相同的表現。因此，憑藉從玻璃物理學中獲得的發現，她已經能夠對組織中細胞間相互作用的機制進行建模，並揭示它們與發育和疾病的相關性。儘管 Manning的職業生涯還剛剛起步，但她的研究、教學以及她在科學、技術和醫學領域為為吸納和支持女性所做的努力，已經獲得了無數獎項。用一位同事的話來說，她是「一顆冉冉升起的新星」。（編者按:發行《Quanta》雜誌的西蒙斯基金會對Manning的工作提供了部分資助。）
《Quanta》雜誌最近採訪了Manning，談到了細胞群如何在流態和固態之間移動和轉變，它們如何在胚胎髮育過程中保持其器官形成的邊界，以及細胞分裂如何潛在地導致癌症等疾病。為了清晰起見，訪談已經被精簡和編輯。
讓我們從簡單的部分開始。什麼是玻璃問題?
要把流體變成固體，你可以在冰箱里放一杯水，等它變成冰。對於物理學家來說，這是一個很容易理解的過程:我們知道，流體中的分子都混雜在一起，系統能變得堅硬或者變為固體，是因為這些分子變得有序。
從微觀層次上來看，玻璃材料的流態和固態是相同的，這也是在過去50年間一直困擾學界的一個謎團，即玻璃的那神奇的固液轉變究竟是怎麼發生的。通常，剛性與對稱性的破壞有關:流體中的原子在任何地方看起來都是一樣的，而在固態下，存在一些與有序晶格相關的特殊方向。僅就玻璃而言，目前並不清楚是哪一種對稱性被打破，也不清楚剛性是如何產生的。
「玻璃物理學有其特殊之處，因為它有很多應用。……它幾乎無處不在：進化模式，磁鐵模式，社交網路動態模式。」
你談到了玻璃問題在人工智慧和大腦網路、蛋白質摺疊和形態發生等很多領域都有類似的應用。但是，你剛剛的描述似乎與人工智慧相去甚遠。這兩者之間有什麼聯繫呢？
我們認為，在玻璃系統中，之所以出現了很多有趣的性質，是因為存在所謂的複雜勢能圖景。如果你把整個系統的總能量看成是原子所在位置的函數，那麼在無序的玻璃中，這種圖景極度複雜的。
事實證明，用於深度學習和優化的神經網路，與玻璃之間擁有相當多的相同屬性。你可以把網路的節點看作粒子，將它們之間的連接視為粒子之間的鍵。這樣一來，神經網路和玻璃就有了幾乎具備相同性質的複雜潛在勢能圖景。例如，關於神經網路中狀態間的能量屏障問題，就與玻璃材料材料變為流態的可能性相關。所以我們希望了解玻璃的一些特性，從而幫助我們理解神經網路中的優化。
材料科學與其他領域如此相關，很常見嗎?
玻璃物理學的獨特之處在於它有如此之多的應用。玻璃和蛋白質摺疊之間有一種古老的聯繫，相關研究可以追溯到20世紀80年代。現在，它幾乎無處不在:進化模式，磁鐵模式和社交網路動態模式中，都有玻璃物理學的身影。我想說，這是因為，對於一個極度無序的系統而言，玻璃是一個非常簡單的模型。所有這些都是節點組成的網路，而節點之間的連接是無序的。
那麼，如何從這個物理問題的角度闡述胚胎髮生、發育過程中器官形成的問題呢?
令人驚訝的是，在發育過程中，尤其是在胚胎開始形成不同層次的早期階段，細胞必須在相對較長的距離內相互流動。但是，在發育的後期階段，作為一個成年人，動物必須表現得更像固體一樣來支持行走和運動。
這意味著細胞群必須相當有規律地執行一個基因程序，從混雜在一起容易相互移動的流動狀態開始，變成一個位置固定的系統。與此同時，你可以看到相反的情況，即組織可以發生液化，在傷口癒合中，細胞必須移動以停止損傷，或者在癌症中，癌細胞必須離開腫瘤從而轉移。在單細胞層面上，所有這些的指令都在DNA中。那麼在組織層面上，單個細胞如何改變一群細胞的整體力學特性呢?
玻璃材料的物理特性_騰訊視頻?v.qq.com
視頻:雪城大學的物理學家Lisa Manning描述了玻璃材料的物理特性幫助我們解釋了某些器官在胚胎髮育過程中如何保持正確的形狀。
——《Quanta》雜誌Jennifer May
玻璃轉變的模型通常是基於分子或粒子的，這意味著相互作用取決於一個原子與另一個原子之間的距離。但是我們對融合胚胎組織很感興趣，融合意味著細胞之間沒有縫隙或重疊。這就表明我們沒有改變任何與流態-固態轉變有關的變數，比如溫度或者粒子密度。如何在一個沒有這些性質的系統中得到流態-固態的轉換?
我們採用了現有的頂點模型，它將二維空間中的細胞緊密地堆積在一起，像多邊形的瓷磚一樣，每個頂點都隨著表面張力的作用而運動。我們使用這個模型來檢查屬性，比如物理狀態之間的能量屏障，或者細胞移動的困難程度。組織系統中的這些特性，與我們在普通材料中觀察到的典型的玻璃轉變的特徵相同。
「單個細胞在組織水平上如何改變一群細胞的整體力學性質?」
通過研究這種轉變，你對發育有什麼見解?
我們想要了解器官在發育過程中是如何形成的，因為如果它們在發育中出現錯誤，就會導致先天性疾病。我們的一個假設是，某些器官在組織形成時，會主動地穿過組織。在一篇我們最近在http://arxiv.org上發表的論文中，我們提出，在器官運動的過程中，施加在一個器官上的機械流體力，足以改變細胞的形狀，從而幫助器官發揮功能。事實上，器官通過一種更像流體或更像固體的物質幫助器官保持正常形成並發揮作用。在這篇論文中，我們觀察了斑馬魚的器官（它構成了左右不對稱的器官），並進行實驗，比方說把它們的心臟放置在身體的正確一側。我們對這一結論感到非常興奮，因為它表明胚胎的這些物質特性可以在幫助正常發育方面發揮微妙的作用。
所以這種流體-固體的轉換對於不對稱的布局中很重要嗎?
儘管我們外表上看起來都是對稱的，但實際上內部卻相當不對稱：心臟在一邊，肝臟在另一邊，等等。在所有的脊椎動物中，這都是由一個在早期胚胎中形成的不對稱的纖毛器官驅動的。在這個器官里，一堆纖毛黏在充滿水的腔中。纖毛在某個特定的方向上跳動，並在內部建立流體流動，通過讀取流體流動產生左右模式。這個充滿水的器官內部的流動方向，可以指導整個身體如何正確模式化。這就是為什麼有纖毛功能障礙的人會有反對稱性，也就是說他們身體的不同部位，會出現錯位對稱。
現在，我真正感興趣的是細胞形狀，因為它似乎支配著這些融合組織中的許多物理特性。細胞形狀在這個破壞對稱性的器官中起著重要作用。在斑馬魚的胚胎中，有一組程序化的形狀變化可能受到流體-固體轉變的控制，這些變化碰巧產生了左右對稱破壞。例如，器官頂部的細胞需要瘦長的形狀，而那些在底部的細胞需要矮胖的形狀。這樣，更多的纖毛就會到達頂端，在那裡它們可以創造出非常強的流動。
來自：http://www.modelorg.com/models-service/animal/zebrafish.html；http://www.bio1000.com/zt/focus/banmayu.html
除了不對稱發育，你還在研究如何讓發育組織建立並保持清晰明確的邊界。為什麼這很重要?
在生物學中有很多情況下，你想要有一個清晰的邊界，而邊界的寬度比細胞直徑要細得多。這不是歪曲的。一個清晰的邊界可以確保你不會將兩種類型的細胞混合，這對於胚胎髮育過程中組織的分離是至關重要的，因為細胞必須分離並分隔成腸道和肝臟等。
如果你仔細觀察兩種流體的混合物，它們的邊界會非常清晰，就像水裡的油滴，它們混合在一起的範圍很大，因為分子很小。但是組成組織的物體是細胞，它們的大小與器官的大小有關。這意味著這些邊界必須更加清晰。如果它們不是那麼清晰，如果它們像在兩種流體之間的典型邊界那樣混合在一起，這就會導致非常複雜的結果。所以，如果你在顯微鏡下觀察到細胞間的邊界時，它們是非常清晰的。
「事實上，器官通過一種更像流體或更像固體的物質，實際上可以幫助器官正常形成並發揮作用。」
是什麼使它們如此清晰?
通常，邊界的清晰程度和它表面的張力有直接的關係。但人們已經測量了兩種類型細胞之間的表面張力，壓縮細胞群的難度有多大，當然這些數字並不大。邊界的數量級太過清晰。為什麼表面張力的機械測量和邊界清晰度上存在這麼大的差異?我們發現，這與細胞類型的融合有關。事實上，細胞之間沒有空間，它們的形狀取決於它們的粘附性或「粘性」程度。
在這樣的系統中，相互作用並不取決於密度或鄰居的距離，而是取決於你的鄰居是誰以及你有多少鄰居。這叫做拓撲相互作用。博士後Daniel Sussman和我決定對這個系統建模，和雪城大學的其他教員一起，一同發現這些難以置信的清晰的界面是具有拓撲作用的系統一個特殊的功能。這真的是令人興奮，完全出乎意料。此外，請記住我們使用的頂點模型並不僅僅適用於生物細胞。如果在某種人工結構中你想要一個非常清晰的邊界，比如泡沫或自組織液滴系統，你可以設計具有這種拓撲相互作用的材料。
假若這些清晰界面對維持組織的完整性很重要，那麼我們能否看到它們在疾病中會分解?
這是我們工作假設的一部分。我們想知道:是什麼阻止癌細胞轉移？標準的做法是，它們被一種叫做基底膜的物理屏障所阻礙，後者能夠將中空組織的內層與底層的層分開。但是在許多癌症（特定類型的癌症）中，我們發現細胞可以突破基底膜，但是它們不會離開腫瘤。一些研究小組已經提出，在這些清晰而柔軟的邊界中起作用的腫瘤的表面張力，可能在決定這些癌細胞是否能轉移方面起著重要作用。癌症腫瘤如何經歷流體-固體相互轉化中也可能發揮著作用。
我們最酷的一項預測，是通過簡單觀察細胞的形狀，確定組織行為是流體還是固體，以及這些細胞是否能轉移。我們的頂點模型預測，在固體中，一個細胞的周長除以它的面積的平方根恰好是3.81，而隨著這一數字從3.81增加，組織內的流體也會越多。這對生物學來說確實是一個非常瘋狂的強預測！
在2015年，我們與哈佛大學公共衛生學院的Jeff Fredberg的團隊共同發表了一篇論文，證明了這是完全正確的。從那時起，我的生物學同事就更願意聽我的。（笑）
在過去的一年裡，我們的很多工作都是為了理解這一理論成立的深層原因。它指向一個基本的幾何極小曲面問題。考慮下面的數學問題：你必須用一定數量的圖塊來平鋪空間，並且每個塊都必須有相同的面積。所有這些物體的最小周長會是多少？我們在二維和三維中都有證據證明（因為在三維中存在類似的問題）存在一個最小曲面。在二維空間中，最小周面積比為3.81。這意味著它是非常通用的：我們在模型使用了一個特殊的能量函數來理解剛性，這意味著任何一個能量函數都可以使周長-面積比最小化。這就是為什麼它很酷。
在臨床上，由於我們的研究表明細胞形狀非常重要，我們希望分析胚胎或癌症患者的細胞形狀，以便有一天能夠用於疾病診斷。
「胚胎的物質特性，在其正常發育中起著很好的調節作用。」
我們討論了很多關於機械力如何促進細胞發育、結構和疾病的問題。那麼遺傳學呢？
沒錯。發育生物學家也在試圖理解被稱為形態因子的信號分子基因和梯度是如何產生身體結構的。很明顯，它們非常重要。我們的方法是互補的。它推動了關於細胞如何控制器官形成的新假設，通過證明它不僅僅是生化反饋也是機械反饋，組織本身的材料特性可能是一種非常強大的機制，可以在胚胎中產生模式，這些屬性可以成為治療的目標。
你是否一直致力於把你的機械方法和遺傳方法結合起來?
老實說，當我10年前開始做這個的時候，我認為我可以在一些書中查到組織的結構，然後在上面建立生化信號網路。但現在，我認為我們才剛剛開始理解什麼是力學，這足以將它與模型中的信號聯繫起來。
這就是為什麼我對一種叫做「光遺傳學工具」的新實驗工具特別感興趣，這種工具通過在細胞閃爍光來改變蛋白質或信號分子的活化。你可以用這種方式在局部處理信號分子的機制和表達，來觀察兩者如何相互作用，從而在發育中的組織中產生模式。還有那麼多有趣的問題等待我們去研究。
翻譯：非線性
審校：雪曼原文地址：https://www.quantamagazine.org/the-physics-of-glass-opens-a-window-into-biology-20180611/
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