[專家解讀]胃癌分型及晚期患者的系統治療

07-10

醫脈通導讀　　我國胃癌患者多數在確診時已處於晚期，規範診治要求醫生對疾病分型的進展瞭然於胸，也要能把握晚期患者系統內科治療的變化。醫脈通特別邀請解放軍總醫院腫瘤內科副主任劉哲峰教授，帶來胃癌分型及晚期患者系統治療的專家解讀。　　從全球來看，根據2012年GLOBOCAN統計，胃癌的發病率在全身腫瘤中位列第六，死亡率在全身腫瘤中位列第四。全球每年951,594新發病例，723,073死亡病例。　　從中國來看，全球約47％的新發胃癌病例在中國，發病率在全身腫瘤中位列第二，僅次於肺癌；死亡率在全身腫瘤中位列第三，僅次於肺癌和肝癌。　　胃癌分型變化歷程　　從組織分型到基因分型　　1923：大體形態分型（Borrmann分型）　　1965：組織學分型，Lauren分型，WHO分型，Goseki分型　　2010：基於環境、遺傳和流行病學分型　　2011：兩種基因分型　　2013：三種基因分型　　2014：四種基因分型

　　大體分型　　（1）Borrmann分型　　Ⅰ、結節型/息肉型　　Ⅱ、局部潰瘍型　　Ⅲ、浸潤潰瘍型　　Ⅳ、瀰漫浸潤型　　Ⅴ、不可分類型

　　（2）日本消化內窺鏡協會方法分型　　Ⅰ、隆起型　　Ⅱ、淺表型：淺表隆起型IIa，淺表平坦型IIb，淺表凹陷型IIc　　Ⅲ、凹陷型　　顯微分型　　按組織學分型：腺癌（95%）；淋巴瘤、鱗狀細胞癌、良性腫瘤、平滑肌肉瘤及其他（5%）。　　按分化程度分型：高分化型（1級）；中分化型（2級）；低分化型（3級）；極低分化型（4級）。　　Lauren分型：腸型腺癌: 預後較好，胃癌高發區好發；瀰漫型腺癌: 預後不良, 胃癌低發區好發；混合型腺癌: 腫瘤表現出腸型和瀰漫型的特徵。　　胃癌的四種基因分型：2014 Nature

　　組織學分型→基因分型

　　2016NCCN局部進展和轉移性胃癌化療　　一線方案變化——有升有降　　靶向治療的不斷進步使胃癌全身治療不再是單純的化療，2015年NCCN指南開始廢棄「化療」或「系統化療」的說法全部替代為「系統治療」，以兼顧化療和靶向治療。　　但與2015年版胃癌NCCN指南相比，2016版指南在晚期系統化療方案的推薦上，有一些變化值得關注。一線化療方案減為2個兩藥方案，三葯化療方案全部降級為其他方案。

　　無論是那一版指南，都在一線治療中說明：兩葯化療與三葯化療相比，毒性更低。而三葯細胞毒方案適用於身體狀態良好，有條件經常評估治療毒性的患者。或許是出於安全性考慮，將三藥方案降級。　　一線方案變化——多西他賽+伊立替康出局　　2016NCCN指南晚期胃癌系統治療中，除了一線三葯化療方案全部降級為「其他」備選外，原來的多西他賽+伊立替康不再推薦。其餘包括二線在內的方案基本未做明顯調整。

　　「萬變不離其宗」　　氟尿嘧啶類聯合鉑類一直是權威指南公認的一線化療首選方案。　　在2016NCCN指南中，靜脈滴注5-Fu和口服卡培他濱在不影響療效的前提下可互換使用，一線首選方案是以氟尿嘧啶類和鉑類為基礎的方案：FP/XP（1類）；FOLFOX/XELOX（2A類）。　　2016ESMO指南中，推薦鉑類和氟尿嘧啶類的兩葯聯合化療方案，是否需要三葯聯合仍存在爭議，必需考慮合併症，器官功能以及身體狀態。　　在2011年我國《胃癌診療規範》中，兩藥方案包括：一般為氟尿嘧啶和鉑類聯合化療。三藥方案適用於體力狀況好的晚期胃癌患者。單葯化療適用於體力狀態差、高齡患者。　　晚期胃癌一線化療方案療效匯總

　　晚期胃癌一線化療方案(兩葯/三葯)OS獲益相似　　MCF：絲裂黴素+順鉑+5-Fu　　CF：順鉑+5-Fu　　DCF：多西他賽+順鉑+5-Fu　　ECF：表阿黴素+順鉑+5-Fu　　ECX：表阿黴素+順鉑+卡培他濱　　EOF：表阿黴素+奧沙利鉑+5-Fu　　EOX：表阿黴素+奧沙利鉑+卡培他濱　　XP：卡培他濱+順鉑　　FP：5-Fu+順鉑　　FOLFIRI：5-Fu+亞葉酸鈣+伊立替康　　2016NCCN局部進展和轉移性胃癌靶向治療　　晚期胃癌的靶向治療雖然歷經坎坷，但已經取得部分成果。其中HER2陽性晚期胃癌一線方案：曲妥珠單抗+FP（1類）。而二線方案中也可採用靶向治療，如雷莫蘆單抗、雷莫蘆單抗+紫杉醇（1類）。　　晚期胃癌化療和靶向研究歷程

　　ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）試驗的成功，開啟了晚期胃癌靶向治療的大門。該研究從3807例晚期胃癌中篩選，共584例符合入組條件的HER2陽性患者。治療方案為曲妥珠單抗±順鉑聯合5-Fu或卡培他濱。　　ToGA研究顯示曲妥珠單抗聯合化療顯著延長HER2過表達（IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+）晚期胃癌患者中位生存期至16.0個月（探索性分析），而單純化療組患者只有11.1個月。基於ToGA研究，NCCN指南將曲妥珠單抗聯合方案作為HER2陽性晚期胃癌一線選擇。　　2016NCCN指南更加強化了曲妥珠單抗作為標準治療的地位，將之前的表述「Trastuzumab can be added to first-line chemotherapy for HER2-neu overexpressing metastatic adenocarcinoma」修改為「should be」。　　在晚期胃癌抗HER2治療前，需要先檢測HER2狀態。NCCN推薦不能手術的局部進展，複發或者轉移性的胃及胃食管結合部腺癌，正考慮使用曲妥珠單抗治療的患者，使用免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）或其他原位雜交方法檢測HER2-neu表達。我國2016版HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識也已經發布。　　除了HER2外，腫瘤血管靶向作用於VEGF/VEGFR的藥物之一雷莫蘆單抗二線單葯也取得一定進展。REGARD試驗是國際、隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究，比較雷莫蘆單抗+最佳支持治療（BSC）和安慰劑+最佳支持治療。結果顯示雷莫蘆單抗二線治療帶來全面獲益，總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）均有明顯提升。　　同樣在RAINBOW Ⅲ期試驗中，與單葯紫杉醇相比，雷莫蘆單抗二線聯合紫杉醇顯著延長一線化療進展後胃癌或胃食管結合部腺癌患者的OS、PFS、DCR。　　基於REGARD、RAINBOW研究，NCCN指南推薦雷莫蘆單抗單葯或聯合紫杉醇方案為1類推薦的二線治療方案。