權威雜誌發文：陸軍軍醫大學新橋醫院鄭宏庭團隊發現，經典降糖葯DPP-4抑製劑竟然還是糖尿病足的剋星 ...

每一款藥物的誕生都帶著自己的「使命」，有自己的適應症，但是在實驗過程中，研究人員時不時能收穫一些意料之外的驚喜。比如「神葯」二甲雙胍，除了本職工作降糖外，還有不少研究顯示它可能有延緩衰老、抗癌和減重方面的效果。又或者像抗炎藥物卡納單抗，能降低心血管和肺癌的發生風險。最近，這個「一葯多用」的行列里又多了一個新成員——二肽基肽酶-4抑製劑，也就是DPP-4抑製劑。

DPP-4抑製劑也是一款經典的口服降糖葯，這一次，陸軍軍醫大學新橋醫院鄭宏庭教授的團隊發現，這款經典降糖葯還可以加速糖尿病患者的潰瘍傷口癒合，治療糖尿病足，他們不僅確定了其中機制，還在67名患者中進行了臨床試驗。研究結果發表在了美國糖尿病學會會刊《Diabetes》上[1]。

從左至右依次為通訊作者鄭宏庭主任、共同第一作者隆敏副教授和碩士研究生蔡雷琴（圖片由論文作者提供）

糖尿病患者長期的高血糖水平會損害神經、腎、眼睛和血管，降低機體抗感染的能力。糖尿病足的發展具有綜合性的原因，一方面糖尿病引起的周圍神經功能障礙會讓患者感受疼痛的能力下降，這意味著平時不太關注的部位即使有輕微的傷也難以被發現。再加上血管和免疫系統受損，創口不能按照正常速度痊癒，暴露在外容易發生細菌感染，創口不斷擴大，嚴重的患者可能需要截肢才能終止病情的發展。

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在人的角化細胞細胞系中，研究人員發現，與對照組相比，5種不同的DPP-4抑製劑（西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀）都能使細胞的損傷區域減小。接下來，研究人員以沙格列汀為代表，在化學物質誘導的2型糖尿病模型小鼠中也觀察到了同樣的效果。服用了DPP-4抑製劑的小鼠11天後傷口幾乎完全癒合了，而對照組的小鼠還有20%尚未癒合。

紫色：DPP-4抑製劑（沙格列汀）組小鼠；黑色：對照組小鼠（圖片來自參考文獻[1]）

觀察到了效果還得再問一句為什麼。以前的研究發現，DPP-4抑製劑可以激活NRF2[2]，而NRF2通路在糖尿病導致的潰瘍形成中起著保護作用[3]，研究人員猜想，DPP-4抑製劑的效果也可能與這一通路有關。可是事實並沒有這麼簡單，當研究人員敲低了NRF2之後，DPP-4抑製劑仍然加速了小鼠創口的癒合，和未敲低前保持了差不多的效果。這樣看來，NRF2並不是DPP-4抑製劑起效的途徑，或者說，至少不是主要途徑。

通過對過去研究的總結，研究人員決定將重點放在角化細胞和成纖維細胞上，因為它們兩個是傷口癒合過程中關鍵的參與者，也是皮膚中DPP-4的主要來源[4]。研究人員觀察到，在傷口癒合過程中，DPP-4抑製劑促進了角化細胞的遷移，而且有意思的是，這些角化細胞呈現出上皮間充質轉化（EMT）的形態改變。

EMT與損傷修復有關，通過產生纖維細胞以修復由創傷和炎症造成的組織損傷，5種不同的DPP-4抑製劑都觀察到了這種現象。此外研究人員還觀察到了E-鈣粘蛋白表達的減少和波形蛋白表達的增加，這與過去已經發現的EMT發生的特徵是一致的。

那麼又是什麼「力量」推動了EMT的發生呢？這就和成纖維細胞有關係了。雖然DPP-4抑製劑並沒有影響它的增殖和遷移，但是卻促使它更多地分泌了一種參與皮膚傷口癒合的細胞因子——基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）。使用SDF-1α治療的小鼠的角化細胞確實出現了上皮形態向成纖維形態轉化的改變，說明傷口的部分在慢慢癒合，同時，E-鈣粘蛋白和波形蛋白的水平也都相應的發生了變化。

也就是說，DPP-4抑製劑發揮作用靠的是促進成纖維細胞中SDF-1α的產生，間接推動了角化細胞的上皮間充質轉化這個損傷修復途徑，從而促進了傷口的癒合。後來的正向推導實驗也證明了這個「閉環」，小鼠服用了DPP-4抑製劑之後出現了一系列的SDDF-1α表達量增加、角化細胞EMT等現象。

DPP-4抑製劑的使用不僅能夠加速傷口的癒合，還可以減少疤痕的形成，這一作用是通過減少細胞外基質（ECM）合成實現的，ECM是由細胞合成並分泌到胞外，分布在細胞表面和細胞間的多糖和蛋白，起到連接組織結構、調節細胞功能的作用，過多的ECM就會形成疤痕了。

（圖片來自參考文獻[1]）

在問題都研究清楚了之後，就該進行臨床試驗的「重頭戲」了。研究人員招募了67名2型糖尿病且糖尿病足達到III期或IV期的患者進行了安慰劑對照試驗，結果顯示，服用了DPP-4抑製劑（沙格列汀）的患者潰瘍痊癒率達到87.5%（28/32），而安慰劑組只有51.42%（18/35），而且沙格列汀組的傷口癒合時間也比安慰劑組要快上15天。統計學分析顯示，在不同的時間點上，沙格列汀組患者的傷口癒合速率普遍是快於安慰劑組的。

紫色：沙格列汀組；黑色：安慰劑組（圖片來自參考文獻[1]）

與臨床前實驗相似，沙格列汀組患者的檢查結果也顯示了SDF-1α的高表達，以及大量處於EMT過程的角化細胞。這些表現都驗證了DPP-4抑製劑作為治療糖尿病足藥物的潛力。

最後，研究人員指出，過往的藥物研究很少有針對糖尿病的潰瘍併發症，糖尿病足患者主要還是依靠抗生素和手術，因此DPP-4抑製劑這個「意外」的功效可能會有很大的用途。但是DPP-4抑製劑有它本身的局限，研究發現它會增加癌症轉移和心衰的風險，所以，研究人員建議，癌症和心衰患者如果要使用DPP-4抑製劑應該經過嚴格的評估，未來也還需要更大型的臨床研究來進一步評判DPP-4抑製劑作為治療糖尿病足等潰瘍併發症的效果和限制。

編輯神叨叨

雖然在臨床試驗中取得了不錯的效果，但是大家要注意DPP-4抑製劑本身的風險，不能擅自增加減少藥物哦！要記得諮詢醫生！

參考文獻：

[1]Long M, Cai L, Li W, et al. DPP-4 Inhibitors Improve Diabetic Wound Healing via Direct and Indirect Promotion of Epithelial-Mesenchymal Transition and Reduction of Scarring[J]. Diabetes, 2017: db170934.

[2]Tschop MH, Stumvoll M, Ristow M: Opposing Effects of Antidiabetic Interventions on Malignant Growth and Metastasis. Cell Metab 2016;23:959-960

[3]Long M, Rojo de la Vega M, Wen Q, Bharara M, Jiang T, Zhang R, Zhou S, Wong PK, Wondrak GT, Zheng H, Zhang DD: An Essential Role of NRF2 in Diabetic Wound Healing. Diabetes 2016;65:780-793

[4]Thielitz A, Vetter RW, Schultze B, Wrenger S, Simeoni L, Ansorge S, Neubert K, Faust J, Lindenlaub P, Gollnick HP, Reinhold D: Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV-like activity mediate antifibrotic effects in normal and keloid-derived skin fibroblasts. The Journal of investigative dermatology 2008;128:855-866