Nature提出驚人癌症轉移模型

2016-3-22生物通報道 加州大學舊金山分校的科學家們第一次在一個小鼠轉移癌模型中，直接觀察到了當侵襲性癌細胞遷移到肺臟時它們是如何建立灘頭陣地的。他們看到的非常令人驚訝：定位在肺臟的早期「先頭」癌細胞通常死亡，但它們首先放出了一些殭屍樣的顆粒，這些顆粒可以自身四處移動，被一波波免疫細胞所吞噬。就好像被這些癌症顆粒感染了一樣，其中許多的免疫細胞隨後會鑽入到肺組織中，為未來通過血液漂浮安全定居並形成新轉移灶的癌細胞開闢空間。這項研究發布在3月16日的《自然》（Nature）雜誌上。

論文的資深作者、加州大學舊金山分校病理學教授Matthew "Max" Krummel博士說：「我們一直認為進入到健康組織中的侵襲性癌細胞或是存活下來變為轉移灶，或是死亡而前功盡棄。讓我們吃驚的是，我們看到當癌細胞破碎及死亡時，它們正在將免疫細胞轉變為同夥，為下一個出現的癌細胞鋪平了道路。」

Krummel和他的研究小組認為，全新地認識先頭癌細胞與免疫系統的早期互作為轉移性癌症做好準備的機制，將促使開發出更好的方法來治療和預防人類侵襲性癌症。

顯微鏡技術突破實現了首次錄像侵襲性癌症到達活體肺臟

在肺、腦、肝等重要的器官中，侵襲性轉移是絕大多數癌症死亡的主要原因，但直到最近對於轉移過程仍知之甚少。眾所周知，癌症會指派一些免疫細胞去軟化靶組織實現轉移性侵襲，但卻並不清楚這些機體保護細胞叛變的機制及原因。一種主導理論認為，腫瘤生成了一些分子信號重編程了免疫系統，使得新癌症轉移灶容易紮根，但尚未確定這些信號與靶組織中免疫系統的互作機制。

論文的主要作者、加州大學舊金山分校博士後Mark B. Headley與Krumme實驗室的同事們一起，將黑色素瘤注入到小鼠的血液中，追蹤了這些癌細胞到達肺臟的情況，研究人員在肺臟中觀察到了不同於他們想像的一個離奇且駭人的場景。早期的入侵者藉助於流經血液的力量炸成碎片，但這些碎片仍然有自己的生命。

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這些被Krummel稱作為「無頭騎兵」的碎片，沿著毛細血管壁爬行，在血液中穿行，深入肺臟中。研究人員還觀察到注意到這種混亂的一些免疫細胞，大舉包圍殭屍癌症碎片，吞噬下它們。但這些細胞第一反應者的行為舉止很快開始變得很奇怪，它們離開毛細血管，似乎在肺組織中為未來的癌細胞建起了保護巢。

Krummel說：「就好像古老的西部。拓荒者並不總是能生存下來，但我們的文明在這些早期定居者奠定的基礎上緩慢地進步。這是以一種全新的方式來觀察轉移。」

對於免疫反應的新認識表明了治療的可能性

Krummel和同事們發現，並非所有的免疫細胞都被殭屍癌症顆粒欺騙。在將癌細胞注入到小鼠體內後，研究人員觀察了有數波不同的免疫細胞抵達肺臟。許多早期反應免疫細胞，例如單核細胞和巨噬細胞幫助了後來的癌細胞落腳。另一方面，通常晚期到達現場的樹突狀細胞似乎將癌症識別為一種威脅：在吞下癌細胞顆粒後，它們移動到小鼠的淋巴結處，激活了其他免疫細胞返回肺臟、攻擊所有初期的轉移灶。

Krummel說，這一認識促成了一種新假說來解釋一些侵襲性癌症能夠生根而另一些則不能的原因。「我們認為在成功的轉移中，存在一種不平衡現象：過多的細胞被腫瘤編程，接受癌細胞為無害細胞，而過少的細胞獲得癌細胞是危險或不同的細胞這一信息。」

這種可能性為處於形成轉移性癌症風險中的患者打開了通向新療法的大門，比如設法去抑制易受騙的免疫細胞類型，阻止它們幫助癌症紮根，同時提高更精明的樹突狀細胞的活性，增強恰當的免疫反應來除去新轉移灶。

癌轉移能夠侵襲更多的人體組織，最終導致整個機體發生崩潰。在許多癌症中，癌細胞擴散才是最致命的威脅。2016年3月3日的Science公布了著名腫瘤學家Robert A. Weinberg領導完成的一項研究，報道了一種新的癌症轉移分子機制（癌研究泰斗Science：癌轉移新理論 ）。

2016年2月來自法國國家衛生與醫學研究所(INSERM) 的研究人員通過分析數百名大腸癌患者遺傳數據或組織樣品，發現了癌症轉移似乎並沒有受到基因組不同變化的調控。這一研究成果公布在Science Translational Medicine雜誌上（Science子刊：癌轉移居然與基因突變無關！ ）。

了解腫瘤轉移至一種特定器官而不去到其他器官處的原因是腫瘤學的首要目標之一，也是最古老的目標之一。126年前，英國醫生Stephen Paget闡述了他的「種子與土壤理論」，主張轉移需要腫瘤細胞傳播即「種子」，和受納器官理想的環境即「肥沃的土壤」。然而，自那時以後在闡析引導癌症轉移至特異器官的機制方面一直未取得極大的進展。2015年10月，西班牙國家癌症中心(CNIO)微環境和癌症轉移小組組長Héctor Peinado，威爾康乃爾醫學院的David Lyden，和紀念斯隆凱特琳癌症中心的Jaqueline Bromberg，發展出了一套理論來支持Paget的「種子與土壤」學說（Nature佐證百年癌症「種子土壤」學說 ）。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文索引：

Mark B. Headley et al. Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung, Nature (2016). DOI: 10.1038/nature16985