又一篇Nature揭示維生素C抗癌機制：調節幹細胞功能

07-10

8月17日，Cell期刊上的一項研究發現靜脈注射高劑量的維生素C，有望抑制白細胞幹細胞的增殖，從而阻止白血病的發展。8月21日，Nature期刊上又發表了一篇相似的研究成果，來自美國德州大學兒童西南醫學中心（CRI）的研究人員發現，幹細胞能吸收異常高水平的抗壞血酸鹽（維生素C），然後調節自身功能，從而抑制白血病的發展。

「我們已經知道，維生素C水平低的人患癌風險增加，但還沒有完全理解這是為什麼。我們的研究提供了部分解釋，至少對造血系統而言。」 CRI的主任Sean Morrison博士說。

幹細胞的新陳代謝一直難以研究，因為代謝分析需要大量的細胞，而身體每個組織中的幹細胞十分稀少。在這項新研究中，研究人員開發了一種新技術能夠測量幹細胞等稀有細胞的代謝水平。

幹細胞吸收高水平的抗壞血酸

研究人員發現，骨髓中的每一種造血細胞都有不同的代謝特徵——以各自的方式吸收和使用營養成分。幹細胞的主要代謝特徵之一是它們吸收了異常高水平的抗壞血酸鹽。為了確定抗壞血酸鹽是否對幹細胞功能有重要的作用，研究人員構建了缺乏古洛糖酸內酯氧化酶（Gulo）的小鼠，Gulo是大多數哺乳動物，包括小鼠（人類等靈長類動物缺乏Gulo，無法自身合成維生素C）用來合成自身抗壞血酸的一種關鍵酶。

這種酶的缺失使Gulo缺陷小鼠需要像人類一樣通過飲食來補充的維生素C。研究人員因此可以控制小鼠抗壞血酸的攝入。他們預計，缺乏抗壞血酸可能會導致幹細胞功能的喪失，然而卻驚訝地發現相反的情況——幹細胞的功能實際上增加了。然而，隨之而來的代價是增加了白血病的風險上升。

抗壞血酸缺乏限制了TET2的功能

「幹細胞使用抗壞血酸來調節DNA上的某些化學修飾丰度，這是表觀基因組的一部分。」Michalis Agathocleous博士說，他是CRI的一名助理講師。「表觀基因組（如DNA甲基化）是細胞內的一套調節基因開啟和關閉的機制。因此，當幹細胞沒有獲得足夠的維生素C時，表觀基因組就會受到損害，從而增加幹細胞功能，但也會增加患白血病的風險。」

幾日前發表在Cell上的那研究發現，當一個抑癌基因TET2發生突變時，維生素C能夠恢復其活性從而產生抗癌作用。TET2蛋白就是一種調控表觀遺傳的DNA去甲基化酶，它負責催化幹細胞發育成成熟的血細胞，最終促使其像其他細胞一樣正常死亡。TET2突變與血液系統的惡性腫瘤密切相關。在這項發表於Nature上的新研究中，抗壞血酸的抗癌作用同樣與TET2有關。CRI 的科學家們發現，抗壞血酸的缺乏限制了組織中TET2的功能，這增加了患白血病的風險。

克隆性造血且TET2突變的患者需保障維生素C攝入

這些發現對患有一種常見的癌前疾病——克隆性造血的老年患者有重要意義。該病使患者具有更高的白血病和其他疾病風險，但尚不清楚為何某些患者會發展為白血病，而另一些患者不會。這項研究的結果可能會提供一些解釋。

「克隆性造血的患者中最常見的突變之一就是缺失了一拷貝的TET2。我們的研究結果表明，患有克隆性造血且TET2突變的病人一定要保證攝入100%的日常維生素C需求。」 Morrison博士說，「因為這些病人只有一拷貝TET2，他們需要最大限度地利用剩餘的TET2抑癌活性來保護自己免患癌症。」

Hamon幹細胞和癌症生物學實驗室的研究人員打算利用這項研究中開發的技術尋找控制幹細胞功能和癌症發展的其他代謝途徑。他們還計划進一步探索維生素C在幹細胞功能和組織再生中的作用。