盤點 | 給腫瘤吸氧可抗癌，腫瘤治療又有哪些新進展？

作者：解螺旋·子非魚

如需轉載請註明來源：解螺旋·醫生科研助手

腫瘤對機體而言，就是一個詭計多端的敵人，為了躲避機體免疫系統的攻擊而採取多線防禦，因而在開發出真正有效的腫瘤治療過程中將會面臨著許多挑戰。即便如此，科研工作者依然在為克服萬難而付出著艱辛的努力。那麼現在小魚就從腫瘤轉移、腫瘤幹細胞、腫瘤微環境和相應治療靶標的角度對近期腫瘤研究的最新進展做個盤點。（回復「腫瘤」，可下載相關文獻）

腫瘤轉移

1、Cell：腫瘤轉移對肺部的「情有獨鍾」

腫瘤細胞的轉移對癌症患者而言，無疑是一個噩耗。因為這是癌症治療的一個主要障礙，且有近90%的癌症死亡都是癌細胞轉移造成的。同時，許多不同類型的癌症如乳腺癌、腎癌、骨癌等都喜歡向肺部進行轉移。俄亥俄州立大學的研究者發現這是因為肺部獨特的免疫環境是癌細胞生長的沃土。在正常呼吸的過程中，氧氣可通過T細胞里的氧感應蛋白（PHD蛋白），限制Th1和CD8 T細胞來限制肺部的炎症反應，而這種免疫抑制環境對轉移的腫瘤細胞非常有利，成為癌細胞的突破口。研究人員發現阻斷PHD蛋白也可增強T細胞的抗癌應答，限制癌症的肺部轉移。參考文獻：Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche2、Nature: 挑戰常規——腫瘤轉移新理論關於腫瘤轉移的常規理論是腫瘤細胞從原發性腫瘤中脫落下來，在血液中遷移，到達其他的器官，並且附著在其中長成新的腫瘤。而加州大學的科研團隊通過三維成像技術觀察到黑色素瘤的腫瘤細胞可像周細胞（pericyte）沿著毛細血管壁進行爬行。因而，該研究團隊提出了一個新的腫瘤遷移理論：腫瘤通過一種被稱作血管趨向性（angitropism）的機制在體內擴散，這意味著它們能夠沿著血管外表面遷移，而不用進入血液中。參考文獻：Imaging of Angiotropism/Vascular Co-Option in a Murine Model of Brain Melanoma: Implications for Melanoma Progression along Extravascular Pathways 腫瘤與幹細胞

3、Cell:癌症的內因篇——幹細胞致癌說

本文的研究者以Prom1為標誌物來追蹤小鼠整個生命中不同器官的細胞活性，鑒定出器官中的活性幹細胞。而後為了排除致癌物等外因，研究者將DNA突變導入細胞中，並經過持續超過七年的跟蹤觀察及綜合統計建模，證明了只有幹細胞活性的細胞發生DNA突變後會產生癌症。

參考文獻：1.Multi-organ Mapping of Cancer Risk2.Why cancer is (still) more than just 『bad luck』 腫瘤與缺氧

4、Nature: 讓腫瘤「吸氧」可抵抗癌症一般而言，細胞因基因突變而破壞了其正常功能，進而轉變腫瘤細胞。但是除此之外，腫瘤細胞在表觀遺傳上也存在差異，其中最常見的就是超甲基化（hypermethylation）——將甲基基團過度的添加到DNA上。近期的一項新研究認為腫瘤細胞中的氧氣缺乏，會抑制細胞內DNA去甲基化酶的活性，致使細胞內大量的甲基基團保留下來，進而阻止腫瘤抑制基因表達，致使腫瘤過度生長。因而改變腫瘤細胞中氧氣供養環境，可抑制腫瘤的生長。參考文獻：Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity

5、Cancer cell：缺氧時，腫瘤存活的背後機制

缺氧是惡性腫瘤生長一個非常普遍的標誌，然而目前腫瘤在缺氧狀態下出現惡性病變行為的通路仍不清楚。但是本文的研究者發現線粒體在腫瘤組織中是缺氧誘導的重編程過程的主要能量來源，其中蛋白Akt在缺氧狀況下會在腫瘤細胞的線粒體中積累可使PDK1蛋白質在特殊位點被磷酸化，從而使得複雜的細胞呼吸過程被關閉，隨後該通路就會利用腫瘤的代謝作用來分解葡萄糖並且利用其能量減少細胞死亡，並且維持細胞增殖。參考文獻：Mitochondrial Akt Regulation of Hypoxic Tumor Reprogramming 腫瘤其他治療靶標

6、Nature：GSK3β—癌症治療新靶點

目前越來越多證據表明核內糖原合成激酶GSK3β在多種腫瘤類型中發揮癌基因的作用，為了探索其背後的機制，美安德森癌症中心的研究人員發現GSK3β可使組蛋白去甲基化酶KDM1A磷酸化後，進而與USP22的去泛素化酶結合進行去泛素化，可致使KDM1A在細胞核內穩定存在。而KDM1A可以促使組蛋白H3K4蛋白甲基化水平改變，引起下游信號通路中GATA及CDKN1A的轉錄，導致了腫瘤幹細胞的自我更新和膠質母細胞瘤的發生。這項研究也為開發靶向治療藥物提供了新方向。參考文獻：Nuclear GSK3β promotes tumorigenesis by phosphorylating KDM1A and inducing its deubiquitylation by USP22

7、Nature: Cdc25A促腫瘤糖酵解新機制

細胞周期調節因子Cdc25A在多種人類腫瘤細胞中高表達，而本文的研究認為Cdc25A在EGFR激活的條件下，可使糖酵解關鍵酶PKM2去磷酸化並將其轉運至細胞核中，而後通過表觀遺傳的方式調控一系列原癌基因的表達，進而參與腫瘤細胞代謝調控。參考文獻：PKM2 dephosphorylation by Cdc25A promotes the Warburg effect and tumorigenesis

8、PNAS: 糖類複合物——癌症免疫治療的新方法

近日，斯坦福大學的研究團隊發現乳腺癌細胞周圍的某些糖分子如唾液酸的去除可重啟固有免疫系統（通常由自然殺傷細胞、吞噬細胞等免疫細胞介導），進而可大大提升乳腺癌藥物——赫賽汀的有效性，為對抗癌症提供了新的途徑。參考文獻：Precision glycocalyx editing as a strategy for cancer immunotherapy

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