結直腸癌高峰論壇A 對話——邢寶才教授：重新認識結直腸癌肝轉移的整體治療策略

07-09

想了解肝膽胰腫瘤領域最新進展嗎？想讓更多的人也能看到這些進展嗎？您的關注和轉發是我們最大的動力！

在上周末由ROCHE Co.舉辦的2016結直腸癌高端對話A+論壇上，北京大學腫瘤醫院肝膽外一科邢寶才教授進行了《結直腸癌肝轉移整體治療策略的再認識》的演講，講課內容實用可操作性強，反映了當今結直腸癌肝轉移治療的最前沿進展，現場學者反響強烈。在此，我們特將邢寶才教授本次講課的內容進行總結和大家進行分享。

邢寶才教授在會議中演講

邢寶才教授教授，主任醫師，博士生導師，北京大學腫瘤醫院肝膽外一科主任，北京大學腫瘤醫院大外科教研室主任出診時間：周二上午，周四下午結直腸癌肝轉移——整體治療策略的再認識邢寶才教授「結直腸癌肝轉移整體治療策略的變遷對於結直腸癌肝轉移（CRLM）的治療，經歷了接近50年的變遷。40年前，大多數人認為CRLM不應該進行根治性的手術切除；20年前針對部分患者進行手術切除的嘗試，切除率大約在10%左右；10年前隨著化療藥物、靶向藥物的發展和技術進步，開始對CRLM進行轉化治療，切除率達到了20%；近年來，隨著MDT的廣泛推廣，更多患者能獲得了手術機會。隨著轉化率的提高以及MDT的發展，越來越多的CRLM患者獲得了手術機會，獲得了治癒的希望。腫瘤醫生對於CRLM的整體治療策略認識的進步也在推動CRLM治療發展。下面，我將分三個方面帶領大家重新認識CRLM的整體治療策略。

「根治的手段與根治的理念是不是只有切除才是根治？

既往認為CRLM的唯一治癒手段是手術切除，因此把CRLM分為可切除和不可切除。2015年的ESMO指南對於CRLM有兩種劃分。一是劃分為寡轉移與廣泛轉移的劃分，二是劃分可局部治療與不可局部治療。目前有學者認為在CRLM中寡轉移定義為腫瘤數目≤5個，但我認為，寡轉移強調了腫瘤數目，但實際上數目只是眾多的影響因素之一，因此相比最早引入寡轉移概念的肺癌，單純通過數目來定義CRLM的寡轉移的概念可能不夠準確。任何臨床分期或分組，目的都是為了更加精準的指導治療，因此寡轉移定義不夠準確，使之不能很好指導臨床實踐。

既往認為只有切除才是根治治療。那麼一個既往認為不可根治的多發的肝轉移患者，如果將邊緣病灶切除、中央病灶做消融，是否也能達到一個根治效果呢？2015年國際上有一個關於消融治療CRLM的一個專家共識，在共識中明確的提出了1-3個病灶、≤3cm的患者能夠通過消融治療達到根治。另外一個局部治療方法是立體定向照射（SBRT）。2015年在JCO上發表了一項針對對HCC進行射頻消融對比SBRT的臨床研究，結果顯示對於＜2cm的腫瘤，SBRT能達到和RFA同樣的效果；而對於≥2cm的腫瘤，SBRT治療的長期療效優於RFA。2015年ESMO、2016NCCN指南均認為RFA以及SBRT對於合適的CRLM患者是一種根治性的治療。因此我們過去認為是可切除與不可切除；現在來看應該分為可局部治療和不可局部治療，這兩種分類的本質目標都是達到根治的效果。

是不是只有R0切除才算根治？我們在治療CRLM的過程中常遇到，有的病灶只有進行R1切除才是可以切除的，為了追求R0就無法切除或者殘肝提及不足，那還做不做R1切除？要回答這個問題就要明確，R1切除能否延長患者生存？2012年的一項研究顯示，在進行圍手術期化療且化療有效的患者中，R0與R1的長期生存則沒有顯著差異。後續在15-16年類似的研究有3-4篇，均得出相同的結論。另外還有研究顯示，對於那些緊貼大血管的肝轉移病灶進行R1的切除，基本上可以達到與R0切除類似的效果。這些研究更加肯定了進行R1切除的有效性，也帶給了我們更多的思考。對這個問題進行總結，我認為，R1切除僅僅是影響肝轉移術後患者能否長期生存的眾多因素之一。應該說在化療有效地前提下，R1的切除屬於根治，是應該被廣泛接受的。

「可根治患者的新輔助治療可根治患者的術後複發率非常高，我們中心500多例資料庫患者的複發率為76%，與國際報道一致。新輔助的作用主要兩個方面：降低複發，尤其是早期複發；篩選患者，避免不必要的手術。目前面臨的爭議主要三個方面：1、要不要進行新輔助治療？2、新輔助化療是否應該加用靶向藥物？3、如果進行新輔助應如何選擇局部治療的時機？ 1、要不要進行新輔助治療？ EORTC 40983研究並沒有顯示出新輔助化療的獲益，但實際上他們的入組患者80%只有1-2個病灶，這部分患者在CRS評分中只是0-1分的低風險複發的患者，手術的獲益本身已很大。我中心的一項薈萃分析回顧了近年來的18項關於CRLM新輔助的研究，發現這些研究兩組患者的腫瘤基線水平有很大異質性，因此這些研究的結論的科學性是值得懷疑。另外，將CRS評分高危組的患者進行新輔助的4篇回顧性研究進行薈萃分析，結果顯示，新輔助化療能夠明顯改善這部分患者的長期生存。Nature Review的綜述中提到，對於小於2cm單發的肝轉移，是可以直接手術的；而在CRLM的國際專家共識中，16名專家中有15名同意對CRLM進行新輔助化療。2015 ESMO對能否進行新輔助分成了兩個維度，分別是手術的難度和腫瘤的生物學行為，對於手術難度高、生物學行為差的患者，建議進行新輔助化療。因此對這個問題進行總結，我認為是否進行新輔助化療，不應該簡單的分為做與不做，還是應該根據患者情況進行個體化治療。2、新輔助化療是否應該加用靶向藥物？在2015 ESMO中提到，新輔助增加靶向不能延長患者生存的，但是我們要明確，靶向的使用不是單純為了延長生存。第一，增加靶向藥物能最大程度降低患者的腫瘤負荷，增加早期退縮的比例和TRG，篩選腫瘤的生物學行為。增加靶向藥物，有利於我們更加客觀的判斷腫瘤的生物學行為，最大程度上控制住腫瘤的生長趨勢，使更多的患者達到PR的效果，根治性治療才會更加有效。第二，在實際操作中，很多醫生會把理論上可切除的患者歸為不可切除，對於這部分患者，雖然增加了靶向，實際上也都是在做新輔助治療。第三，英國的Poston教授將CRLM患者分為三組：容易切除，交界性可切除，完全不可切除。Poston教授強調，對於交界性可切除的患者，他們的臨床實踐是常規應用靶向藥物的。第四，Adam教授在今年發表的早期複發的研究中發現，是否加用靶向是患者能否術後早期複發的一個獨立危險因素。第五，2015年ESMO的流程圖中對於可以局部治療的患者，也明確提到了進行新輔助化療或增加靶向藥物。所以總結上述五點，新輔助化療應不應該加靶向還是應該個體化分析。3、新輔助化療應如何選擇局部治療時機既往我們認為，如果有切除機會就應該立即手術停止化療，避免化療肝損傷，對於殘餘肝體積對預後的影響考慮甚少。近來越來越多的研究認為，殘餘肝體積對於患者預後是有影響的。今年日本學者Mise等的一項回顧性研究顯示，進行保留肝實質的局部切除（PSH）與大範圍肝切除相比，長期生存和局部複發率沒有顯著差異。MD Anderson的研究同樣發現，如果進行了PSH，患者長期生存是有顯著獲益的，獲益的原因是什麼？分析後發現，切除後有接近80%的患者會發生複發，如果在初次手術選擇進行PSH，那麼這些患者後續複發再接受局部治療的機會就很多；而選擇大範圍肝切除，複發後留給這些患者的機會就很少。另外一項國際多中心的研究顯示，如果病灶同樣可以選擇大範圍肝切除或者局部切除聯合消融的條件下，應該首選聯合治療，因為可以保留更多的肝實質。最後對上述內容進行總結，過去我們過多的去關注腫瘤的R0切除和肝損傷，現在我們還要考慮，在保證根治的前提下，儘可能保留肝實質，為患者後續治療保留機會。那麼如何平衡這種關係呢？對於術前化療有效，且預計能通過化療繼續縮小腫瘤，減少肝臟切除體積的患者，應該繼續化療使腫瘤縮小，冉後選擇合適時機進行手術切除。另外需要進行MDT討論，針對患者進行個體化治療。

「潛在可切除患者的轉化治療

應該說從可切除到可根治的概念的變化，實際上帶來了轉化治療視野的拓寬，潛在可切除的範圍實際上擴大了，對於這部分患者我們應該重新認識。主要分兩個方面：轉化治療方法的增加；轉化治療手段的增加。轉化治療的途徑，從原來的靜脈化療擴大到了動脈化療；轉化治療的方式包括了切除、消融、切除+消融、PVE/PVL+射頻、ALPPS、切除聯合SBRT等等，這些聯合治療的目的都是為了達到一個R0的效果。

現在大部分醫生和醫院，都停留在靜脈給葯階段。實際上，動脈灌注化療（HAI）發展日新月異，相關研究也有很多：在美國主要是單葯氟脲苷，在歐洲很多中心進行雙葯的灌注，在我國雙葯、甚至三葯加靶向都有很多醫院進行了嘗試，取得了很好的轉化效果。對於那些通過全身化療控制不佳的患者，通過HAI，還有很多患者腫瘤能達到PR，從而獲得根治治療的機會。如果通過上述藥物轉化治療還是沒有獲得手術切除機會的患者，還應該嘗試聯合射頻、PVE甚至ALPPS的方法。另外，對於那些廣泛分布於各個肝段的多發腫瘤，沒有根治治療機會，我們還應該使用強有力的化療，比如三葯、三葯加靶向或者HAI的方法，主動地創造「消失的病灶」，使原來沒有根治機會，變為有根治機會。因為有的病灶不消失，我們就沒有局部治療的機會，而在術前的化療有效的情況下，術後繼續該方案化療，這些消失病灶可能就會達到PCR。即便後期出現複發，留給我們進行再次局部治療的餘地還是很大。這個理念和新輔助化療不同，新輔助化療時應該避免出現病灶的影像學消失。

總結

對於腸癌肝轉移，應該包括三大部分：有理念、有技術、有藥物，三者缺一不可。而這幾個技術如何合理整體應用，離不開MDT的平台，這樣才能給患者提供一個更加規範化個體化的治療機會。

聯繫小編同意方可轉載