人工合成生命後時代 | 生命奧秘

圖中所示的是Craig Venter和他們合成的新細菌（左下圖所示），將來這些新細菌可能能夠為我們製造出新燃料。

美國J. Craig Venter研究院（J. Craig Venter Institute，JCVI）於2005年提出了合成生物學的概念，JCVI的研究小組將人工組裝合成（修飾）的基因組植入一個不含DNA的細菌，從而構建出了一個全新的能夠自主複製的蕈狀支原體（Mycoplasma mycoides）。經過了近5年的發展，這個新領域究竟發展的如何了呢？《自然》（Nature）雜誌最近採訪了八位合成生物學領域的專家，請他們對合成生物學的科學意義和社會意義發表了各自的看法。

合成生物學的優勢與缺陷（Mark Bedau，美國俄勒岡州里德學院（Reed College, Oregon）哲學及人類學教授）由Craig Venter等人發明的「合成細胞（synthetic cell，詳見D. G. Gibson et al. Science doi:10.1126/science.1190719; 2010）」是一種攜帶了人工改造基因組的普通細菌。由於基因組DNA在整個細菌當中只佔到了1%的質量比例，因此我們可以認為只有很少一部分的細菌是屬於人工合成性質的。但是因為基因組對於生物體的意義十分重要，因此從這個角度來說是這種人工合成的物質控制了整個細菌細胞，比如其結構與功能等等。

這種人工合成基因組技術的出現相對以往只對單獨某個或幾個基因進行遺傳改造的技術來說是一項意義重大的突破。這種人工合成的基因組包含了所有天然基因組含有的信息，只是有一點微小的差別，比如在人工合成基因組當中添加了一些「水印標記」等。但是我們不能就此止步，也沒有任何技術方面的原因可以讓我們就此打住，因為從技術上來說，人工合成基因組裡的任何信息都是可以繼續被人工改造的。將來可能出現的人工合成細胞（生命）極有可能會是一種我們從未見過的新東西。

不過這種人工合成生命技術也引發了各種科學及社會爭議，這次引發的大討論要比當時對基因進行人工改造時引發的爭議還要大得多。我將從下面四個方面對此問題進行闡述。第一，我們現在處於一個科技飛速發展的時代，擁有各種意想不到的機會去了解生命的本質。如果我們能夠對基因組裡的各種信息進行一個完整的掌控，那麼這將給我們提供一個絕妙的方法去探究基因組發揮作用的具體機制。第二，即便是最簡單的生命形式也具有不可預測性和突發性。這些特性有時非常有用，我們也非常想利用這種特性，但是對於傳統的遺傳學方法來說，這種不確定性是一個非常大的挑戰。因此我們必須找到新的方法來應對這種不確定性。第三，這種人工合成生命體的新技術也帶來了新問題。沒有人能夠對這種人工合成的新生命負責，誰也不知道它們會造成什麼後果，因此我們必須要對各種可能出現的意想不到而又並非我們願意看到的結果做好各種準備。這就要求我們在預警機制和風險分析方面有根本性的突破才行。第四，這種人工合成染色體技術的問世加快了人工利用各種非生物材料合成完整生命體時代的到來。如果這一天真的能夠到來，那麼就能解決長久以來一直困擾我們的生命科學難題，即有關生命的重要意義的問題，生命是什麼？為什麼生命顯得如此重要？人類在將來應該扮演什麼角色？雖然這些問題還充滿爭議，也很難解答，但是弄清楚這些問題對於整個人類社會的發展來說意義重大。

下一步目標應該就是降低人工合成技術的成本了（George Church，哈佛大學醫學院（Harvard Medical School）遺傳學家）Craig Venter等人的這項創新以及我們取得的其它一些類似的進步都是值得慶祝的。但是JCVI真的創造出了「新的」生命嗎？他們對這種人工合成生物的活力進行過檢測嗎？答案是否定的。這種人工半合成的分枝桿菌與野生型的原型並沒有任何本質上的區別。會寫出一種古老的文字（即能人工合成出生命）和會認識這種古老的文字（即能了解生命的本質意義）是完全不同的兩種概念。我們現在有足夠的技術和把握能夠人工製備出DNA，並且將其植入細胞，製備出有功能的人工合成生命。但是我們仍舊面臨一個難題，那就是被我們植入DNA的細胞是如何幫助人工合成基因組完成其功能的呢？要解決這個問題還得依靠遺傳學、生物化學以及生物多聚體合成過程中最為關鍵的三維結構科學等學科的發展才行。

人工合成的生命的確能夠幫助我們更好地了解自然的生命。不斷縮減基因組的大小可以告訴我們哪些基因與生物體生長的速度、效率和生命力大小有關。從這個角度來說就很容易理解為什麼複製速度快，同時對於各種化學刺激都非常耐受的大腸桿菌要比複製速度慢同時又非常「嬌嫩的」支原體更適合用於工業生產實踐當中。這種人工合成基因組DNA的新技術也讓我們能夠嘗試進行一些只能在全基因組水平上開展的研究工作，比如嘗試製備一種對所有病毒、酶或者各種「天敵」都具有抗性的細胞。如果研究發現，最小的基因組就是一個基因，那麼更大的人工合成基因組就顯得更有科學意義。這也正是為什麼JCVI論文中提到的他們最初能夠合成58萬個鹼基的基因組，現在能夠合成108萬個鹼基的基因組這種進步鼓舞人心的原因了。

目前大致存在兩種觀點：即有人可能會有意或無意地利用這種人工合成生物技術，即可能產生錯誤的生物行為和生物恐怖主義，從而導致人工合成生物釋放和播散，因此為了防止這種情況發生，必須採取管理措施。對於錯誤的生物行為這一類情況可以用計算機頒發許可證、加強監管這一類的方法來進行管理，這種方法能夠將給科研人員帶來的不便降低到最小限度，同時又能極為敏銳的察覺到任何不正產的實驗操作和逐漸累積出現的新風險。而對於防控生物恐怖主義，就應該對我們現有的實驗室生態系統（lab ecosystems）進行標準化管理，來檢查人工合成的新生命（基因組）是否具有保持基因穩定性或者與自然界中的野生型基因發生交換的能力。

我們現在急需的是能夠用各種能夠感受細胞信號通路狀態和代謝中間產物的蛋白質和RNA生物感測器來構建大量的、數十億計的人工基因組，並對這些基因組進行檢測。利用JCVI最新公布的，實驗成本低得多的新方法，科研人員們可以篩選出各種重要的結果，比如藥物、燃料、手性化學分子（chiral chemical）和新型材料等等。

自下而上的方法可能會更好（Steen Rasmussen，南丹麥大學（University of Southern Denmark）物理學教授）在現如今的細胞當中植入人工合成的基因組這對於了解當今的生命科學現象是一項重大突破。但是Venter小組採用的這種經典的自上而下的遺傳學研究策略從很多方面來看並不太符合「人工合成細胞」的概念。

不論是採用自上而下的方法還是自下而上的方法，大家關注的問題都是生命現象的本質。採用自上而下策略的科學家們，比如Venter等人希望能夠用對如今細胞的「硬體（基因組）」進行「重寫程序」的方法來研究問題。而像我這樣採用自下而上策略的科學家們則把關注重點放在「合成」生命這一點上，我們希望用儘可能簡單的「零部件」來合成新生命，我們不僅要重寫程序，還要重新人工組裝各種硬體，哪怕最終得到的結果與我們的預期相距甚遠。

遺傳信息（基因）當然也是自下而上策略中必須使用到的最為關鍵的材料。但是很明顯，如果沒有能量，是不可能有生命的，因此我們還需要一個能夠為生命提供能量物質的代謝途徑。當然我們還需要一個能夠容納所有元器件的容器，這樣各種能量物質和遺傳信息物質才能發揮作用，而它們最有可能發生作用的地方就是在某些「圍欄」結構上，比如各種細胞膜結構等。

這些自下而上的科學家們相信，使用各種原材料和實驗藍圖重新構建生命可以告訴我們更多有關生命本質的知識，這要比我們現在使用的這種自上而下的再造生命的方式更加能夠說明問題。

由於存在這些研究策略和研究方法上的差別，上述這兩大類陣營的人相互之間很少有交流，這種情況直到最近才有所改觀。已經開始有一些團隊里出現了分別來自上述兩個派別的科研人員，他們走到一起，共同朝著一個目的努力。由於大家都有所斬獲，因此大家之間的「交集」也開始變得越來越多，前面提到的人工合成基因組就是一個很好的例子。

生命力理論的終結（Arthur Caplan，美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）生命倫理學教授）Venter等人已經向我們證明了可以利用現有的一些原材料來打造生命。他們也藉此終結了一場持續了千年的爭論，即有關生命的本質是什麼的爭論。Venter他們的這項成果徹底顛覆了我們對生命本質的基本看法，要知道這些基本看法可都是來自於長久以來眾位偉大的科學家，例如伽利略、哥白尼、達爾文和愛因斯坦們對生命，對宇宙的研究結果。

100多年以前，法國哲學家Henri-Louis Bergson宣稱生命絕對不可能用簡單的機制來解釋清楚，也不可能被人工合成出來。他提出了一種稱為「生命力（élan vital）」的理論。他認為生命體與非生命體之間的區別就是這種無法言表的東西，因此不可能利用非生命的無機（inorganic）材料來創造出有生命的生物體。

這種生命力理論自從誕生之後，在一百多年的時間裡演變出了很多版本。Galen寫出了《生命靈氣》（vital spirit）一書；巴斯德在1862年曾經用「生命行為（vital action）」來解釋生命存在現象；生物學家Hans Driesch在1894年提出了一種「生命原理（entelechy）」理論來解釋生命現象。不過隨著分子生物學的進展，科學家們始終沒有放棄用無機原料合成生命的夢想。與此同時，基督教、伊斯蘭教、猶太教以及其他一些宗教也都在用精神力量來解釋生命（至少是人類）現象。

不過所有這些抽象的、形而上的觀點最終都被事實給擊敗了，至少有事實證明，可以用取自細胞的非生命部分來重建生命。Venter的偉大之處就在於他們徹底否定了上述種種的特殊力量或者精神力量等「歪理邪說」。我認為Venter的成就足以成為人類歷史上意義最重大的科學進步之一。

生命合成帶來了科技創新（Steven Benner，美國佛羅里達州Applied Molecular Evolution公司創始人）生命合成不僅是一個科研領域，還是一種科研策略，我們可以將之應用到其它研究領域，可以讓更多的人設計、製造出新東西。其實這種合成策略早就在化學研究領域裡被廣泛應用了，這也正是化學研究領域相比其它缺乏合成理論的學科，例如天文學和生物學等學科發展速度要快得多的原因。

生物學的轉折出現在20世紀70年代。當時生物技術的發展得以讓生物學家們開始考慮合成策略了。最初，生物學家們只能對自然界中存在的單個基因進行切出和粘貼，用這種方法對這些天然的產物進行改造。到了80年代早期，合成生物學家又向前進了一大步，他們可以不依靠天然的基因而是只用各種人工的系統、核苷酸以及20多種氨基酸完全人工合成出基因和蛋白質。

合成生物學不是對自然生物學的修補，而是探索生命的極限。如果真能做到這一點，那麼科學家們就又有新問題得去解決了。這是否意味著科研工作者們的設計思路存在問題，他們忽略了某些不該忽略的要點？從這個角度來說，合成生物學能夠促進科學技術的發展，這一點是以往觀察和分析式的科研方式所達不到的。

本文就會向您介紹一個合成生物學促進科技發展，甚至可以說發展到了生物技術極限的例子。在今天，合成一個多達108萬個鹼基對組成的基因組就與合成一個只含有300個鹼基的基因一樣不值一提，但是在1984年，合成一個300個鹼基的基因卻是一件轟動性的新聞，當年的這項工作被發表在《科學》（Science）雜誌上（詳見K. P. Nambiar et al. Science 223, 1299–1301; 1984）。不過從當年這篇文章中我們可以發現，如今合成一個上百萬個鹼基的基因組其實並不簡單，這種多達3000多倍合成能力的提高其實是建立在一系列技術創新的基礎之上的，這些技術包括對大量的遺傳物質進行創造、打樣（proofing）以及操控等各種技術。

JCVI的工作還可能有助於將化學與博物學聯繫起來。比如我們可以通過現如今的各種支原體，比如山羊支原體（M.capricolum）、生殖支原體（M. genitalium）以及絲狀支原體（M.mycoides）等等支原體（這三種支原體就是Venter小組用於進行生物合成研究的支原體）的基因組序列推斷出已經滅絕的遠古支原體的基因組序列。新的生物合成技術就有望能夠復活那些遠古的細菌，我們可以通過這些「遠古來客」的行為來了解1億年以前的生態環境和宇宙環境情況。總有一天，天文學家們也會從合成生物學中受益的。

自然界的局限仍然存在（Martin Fussenegger，瑞士巴塞爾蘇黎世瑞士聯邦工學院生物技術及生物工程學教授）JCVI研究院的科學家們取得了一系列輝煌的成績，比如他們曾經將彼此非常近似的兩種原核生物的全基因組進行過移植；曾經利用大量的人工合成的DNA組裝出過人工基因組；還曾經對染色體進行過改造，以「欺騙」宿主細胞的限制性內切酶系統等等。現在，JCVI研究院的科學家們又取得了一項新成果，他們以非常高的精度合成了一種人工基因組，該基因組可以控制一個完整的有機體。

這是一項實實在在的技術進步，而不只是概念上的突破而已。我們過去一直以來都是通過繁殖的方法來獲得異源嵌合體生物（Chimaeric organisms）。直到最近，我們才終於可以通過將完整的基因組直接注入去核的靶細胞這種方式來獲得異源嵌合體生物了。不過這些方法都從一個側面表明自然界似乎存在某種界限，生物物種變異不可能突破這個自然界的極限範圍。比如騾子具有某些非常突出的特性，但是它們不能生育；再比如多莉羊在遺傳了親代遺傳物質的同時也遺傳了親代的生物年紀。

Venter他們的傑作已經將遺傳物質改造上升到了迄今為止還無法實現的生物體改造層面。Venter將這種技術進步稱為「從解讀遺傳密碼到書寫遺傳密碼的進步」。這聽起來似乎挺嚇人，但是其實誰也不知道我們寫出的什麼東西會帶來什麼結果。結果可能會像一個童話故事，也可能像一齣戲劇，或者是一本科幻小說，或者是某種新型療法。

自從人類誕生之後，好像就沒有創造出什麼新東西。不過人類可以利用各種現有的材料製造出越來越複雜的各種工具。而Venter他們開創的這項新技術就能加快我們製造新生物體的速度。

不過正是這種速度和與各種活體系統相關的新技術的不斷出現會引起某些人的不安。這種不安在有任何技術突破時都會出現，但是這種帶有人工合成基因組的新生物將來可能會有用處，它們可能會用於某種特定的生產項目。如果這些人工合成的生物真的進入了自然界的生態系統，那麼它們可能會經受各種殘酷的考驗，而它們很有可能並沒有準備好迎接這些挑戰。

攜帶合成基因組的嵌合體生物實際上攜帶的還是自然的遺傳物質，只不過是經過人工改造過的而已。它們都是進化的產物，這種自然法則是不容欺騙的。因此這些人造生物是否會像前面提到的騾子等例子一樣，受到自然極限的限定，比如缺乏繁殖能力或者壽命縮短等等，我們還需要拭目以待。

只是管中窺豹，尚需詳細指導（Jim Collins，美國波士頓大學（Boston University）生物醫藥工程學教授）放鬆一點，媒體有關人工生命事件的這種天花亂墜的報道其實有一點言過其實。Venter他們的工作對於再造生物體來說的確很重要，但是他們還並沒有達到能夠從頭合成人造生命的地步。

Venter團隊報道的人工合成微生物從DNA的角度來看屬於人工合成生命，但是不能說他們創造出了一個全新的生物。Venter他們合成的基因組實際上也是來源於自然界中存在的物種，Venter他們只不過把這些天然的材料進行了一點改造和連接。

人工合成領域的科學家們正在嘗試利用蛋白質、基因以及DNA等物質設計製造出自然界中不存在的生物循環通路，他們希望利用這些生物循環通路再造生命。不過這種通路的規模非常小，一般只有2~10個基因組成，這和動輒擁有成百上千個基因的細胞相比起來顯得非常的蒼白無力。後來我們發現，哪怕是只有兩個基因組成的通路我們也很難做出來，這和預期的結果相差太遠了。生物是非常複雜而又雜亂無章，毫無頭緒的，因此需要有非常聰明的實驗設計。

想想，如果生物工程學家們能夠操控基因和細胞，生長出一個有功能的人工合成的心臟給急需心臟移植的患者裝上，患者得救之後肯定不能算作是一個人工合成的人，我們只能說他或她太幸運了，能夠擁有一顆人工合成的心臟。Venter小組製備的新生物其實就是剛才提到的獲得了心臟移植的幸運兒，只不過這裡移植的不是心臟，而是人工合成的基因組。

坦率的說，我們對於生物的了解還不夠深入，以現有的生物知識還不足以創造出新生命。雖然人類基因組計劃已經完成，我們對細胞的組成部分又有了更多的了解，但是仍然無法將這些細胞組成部分組合起來，形成一個有活力的細胞。這就好像根本無法用零部件組裝出一架大型噴氣式客機。雖然有些合成生物學家的願望可能很遠大，但是目標還是得訂的現實一點。

對生命起源的了解又更近了一步(David Deamer，美國加利福尼亞大學聖克魯斯分校（University of California, Santa Cruz）生物分子工程學教授)JCVI研究團隊的成果已經可以算是生物分子工程學領域裡的最高成就了。但是正如Venter在他們的論文中指出的那樣，他們使用的是早已存在的設計和結構。比如受體細胞的胞質結構就不是人工合成的。因此，十七世紀物理學家William Harvey的那句「眾生皆由蛋生（Omne vivum ex ovo，意即每個生命都源自已有的生命）」的名言依然有效，但這句名言的有效期可能不長了。

將基因插入細菌的實驗操作可以追溯到上世紀70年代早期，當時重組DNA技術剛剛發明。環狀的細菌DNA質粒可以被內切酶切開，然後就可以插入一個新的基因序列。

細菌攝取重組質粒之後就能表達該基因，得到目的蛋白。位於美國加利福尼亞州南聖弗朗西斯科的Genentech公司是一家生物技術類公司，他們是世界上第一個利用大腸桿菌重組DNA技術商業化生產人胰島素的公司。現在，這已經成為了一個數十億美元的市場規模。

Venter小組的轟動就在於他們操作的是一個基因組，而不是一個基因。這項技術進步又可能創造出無數的財富，比如JCVI研究院的科學家們現在就正在利用這項技術構建一種新的基因組，希望改造光合作用菌（photosynthetic bacteria），使它們利用光能分解水產生氫氣，這就像利用酵母分解玉米獲得乙醇汽油一樣。如果真的能夠成功，那麼我們就可以不再依賴生產效率低下的玉米原料，哪怕是在數千英畝的沙漠上也能利用這種細菌生物反應器製備出氫氣燃料。

現在，JCVI研究院的科學家們正在研究如何組裝出一個微生物的基因組，如果他們成功了，那麼就能回答生物學歷史上非常重要的一個問題，生命是如何起源的？利用合成生物學技術，我們甚至有可能拋棄DNA和蛋白質，只利用RNA就可以起到遺傳物質和催化物質的作用。如果人工合成的RNA可以被設計成在人造膜上具有催化其自身複製的能力，那麼我們就真的可以自豪的宣布，在實驗室中製造出了新生命，這可能會與地球上40億年前第一次出現的生命非常相似。