中國器官移植術後糖尿病診療指南（2016版）

07-09

轉載自：器官移植

中華醫學會器官移植學分會中國醫師協會器官移植醫師分會

【摘要】實體器官移植後新發糖尿病（NODAT）增加移植物相關併發症的風險，如排斥反應、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存。此外，NODAT也是導致移植後心血管併發症的主要原因。本指南組織國內器官移植和糖尿病專家在總結器官移植術後血糖異常國內外最新進展的基礎上，參考《器官移植術後糖尿病臨床診療指南（2010版）》並結合我國的臨床實踐，提出相關的診療建議。內容包括NODAT的流行病學、危險因素和發病機制、移植術前篩查和預防措施、術後篩查和治療策略等。本指南提出早期保護胰腺分泌功能是重要的防治理念，有利於提高NODAT的預防和治療質量，改善器官移植受者的預後。

一前言

血糖異常是實體器官移植後常見的併發症。器官移植受者接受免疫抑製劑與移植後新發糖尿病（new onset diabetesafter transplantation NODAT）直接相關。現已明確，NODAT能增加移植物相關併發症的風險，如排斥反應、移植物功能減退或喪失以及感染^[1-2]，最終影響受者的長期生存^[3]。此外，NODAT也是導致移植後心血管併發症的主要原因^[4-5]。為了引起我國移植領域臨床工作者對這一問題的重視，並規範其診斷和治療，中華醫學會器官移植分會和中國醫師協會器官醫師分會組織器官移植專家、糖尿病專家在總結器官移植後血糖異常國內外最新進展的基礎上，參考《器官移植術後糖尿病臨床診療指南（2010版）》並結合我國的臨床實踐，提出相關的診療建議。

本指南中所涉及的診斷和治療策略絕大部分有循證醫學證據支持。根據循證醫學證據的質量等級標準分為：1級為多個隨機對照試驗的系統綜述，2級為單個隨機對照試驗，3級為單個隊列試驗或病例對照試驗；4級為多個非試驗性研究、專家意見、描述性研究。本指南中的推薦意見的推薦等級分為：A級為高質量循證醫學證據支持；B級為中等質量循證醫學證據支持；C級為低質量循證醫學證據支持，或該治療的不良反應大於其療效。D級為中等質量循證醫學證據反對；E級為高質量循證醫學證據反對。

二流行病學

移植後數周內血糖升高非常普遍。美國梅奧醫學中心報告的數據顯示，腎移植後床旁隨機血糖﹥11.2 mmol/L的發生率為87%^[6]。並非所有術後高血糖的移植受者最終都會轉化為NODAT。目前文獻報道的腎移植後NODAT發病率為2%～50%。不同研究報道的發生率存在較大差異，這是由於各研究採取的篩查、診斷標準、觀察時間以及術後免疫抑製劑方案不同所導致。美國腎臟數據系統（United States Renal Data System，USRDS）2013年報告的成人腎移植後36個月NODAT發病率為41%^[7]。

NODAT在腎移植後早期即可發生，通常發生於術後3～6個月。有研究顯示，NODAT的平均診斷時間為4.3個月^[8]。美國一項納入640例腎移植受者的隊列研究顯示，NODAT的 1年累積患病率為31.4%，而大部分發生於6個月內（總體患病率26.4%），隨訪5年後累積發病率為46.3%^[9]。有研究發現移植1年後的年患病率下降至4%～6%（圖1）^[10]。一些研究還發現，隨著隨訪時間的延長，移植後NODAT的發生率呈下降趨勢，部分NODAT患者甚至能逆轉病情^[11-12]，這可能與胰島β細胞功能恢復有關^[13]。在心臟、肝臟和肺移植受者中，NODAT的發病情況也具有相似的特點^[14-16]。

在統計NODAT發病率數據中，人們發現了一個重要混雜因素——許多患者在移植前已出現血糖異常。有研究針對等待腎移植患者行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），結果顯示37.1%存在血糖異常[空腹血糖受損（impairedfasting glucose，IGT）或糖耐量減低（impairedglucose tolerance，IFG）]，8.1%存在糖尿病。研究還發現如果單純篩查空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）則僅能發現其中22%的糖尿病患者^[17]。由此提示，對等待移植的患者有必要採取合理的篩查措施以及時發現血糖異常^[18]。

推薦1：移植後早期（1個月內）血糖異常是普遍現象。其中一部分最終發展成移植後新發糖尿病（NODAT），術後1年內是發病高峰期，1年後發生率顯著下降（1B）。

推薦2：器官移植前等待期患者，尤其是終末期腎病患者，常合併血糖異常甚至糖尿病（1B）。

註：DM為糖尿病，T2DM為2型糖尿病，約66%術前無DM的患者出院時存在血糖升高或需要胰島素治療。本圖引自Chakkera H A, Weil EJ, Pham PT, et al. Can new-onset diabetes afterkidney transplant be prevented? [J]. Diabetes Care, 2013, 36(5): 1406-1412

圖1 NODAT發病的時間特點

三，定義和診斷標準

血糖升高是器官移植後的普遍併發症^[7]。手術後早期病情不穩、抗排斥治療、感染以及其他危險因素的共存是造成血糖普遍升高的原因。這一時期的血糖異常不能作為移植後糖尿病的診斷依據。一部分患者在暫時血糖升高後，最終能恢復正常。

人們曾使用移植後糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）來描述，但缺乏規範的診斷標準^[19]。2003年國際專家組頒布指南，提出NODAT的概念，並沿用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）和美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）的標準進行規範化診斷^[20]。近10餘年來，NODAT是使用最廣泛的診斷名稱。 NODAT與普通人群中的2型糖尿病（type2 diabetes mellitus，T2DM）在發病機制、診斷和治療中存在一定的交叉。此外，很大一部分器官移植受者在接受移植手術前已經存在血糖異常，但由於篩查不充分而未能診斷，故強調「新發」可能會低估實際發病情況。因此，2013年國際專家小組會議提倡重新使用PTDM的診斷，以弱化發病時間，而強調重視糖尿病本身的監測與管理，但截至目前，更新版的指南尚未發表^[21]。因此，本指南仍然沿用NODAT的概念。

另一部分受者血糖高於正常，但未達NODAT的診斷標準，則稱為糖尿病前期病變（prediabetes），包括空腹血糖異常（impaired fasting glucose，IFG）和糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）。

目前認為，正式診斷NODAT應在患者病情穩定，即服用維持劑量免疫抑製劑、移植物功能穩定且不存在感染等併發症時作出。診斷主要基於空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、隨機血糖（random plasma glucose，RPG）、口服糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血糖（2-h plasma glucose，2HPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測值而作出。詳見表1 ^[21]。

推薦3：NODAT的診斷適用於移植前糖代謝正常或處於糖尿病前期病變，移植後進入穩定期後血糖持續異常，且符合糖尿病診斷標準的器官移植受者（2C）。

推薦4：NODAT的診斷標準沿用ADA對於一般人群的DM診斷標準（表1）（1A）

四，危險因素和發病機制

4.1危險因素：

不同實體器官移植受者發生NODAT的危險因素類似，包括移植相關和非移植相關兩大類 ^[22]。非移植相關的危險因素包括男性、年齡、種族、肥胖、基因易感性或DM家族史、代謝綜合征、移植前IGT或IFG、炎症標誌物升高、成人多囊腎、間質性腎炎。移植相關性因素包括使用糖皮質激素、鈣神經蛋白抑製劑（calcineurin inhibitor，CNI），病毒感染、移植後體質量增加。

4.2發病機制：

胰島素敏感性和胰島素分泌功能的平衡是維持正常血糖水平的關鍵。NODAT與T2DM的發病機制有相似性，即同時出現外周胰島素抵抗增加和胰島素分泌功能損害（圖2）。應用免疫抑製劑是NODAT發病的重要相關性因素。此外，多項研究顯示，腎移植受者術後胰島素敏感性可改善，而胰島素的分泌能力仍受損，因此提示胰島β細胞功能衰竭可能是NODAT發病的更為關鍵因素 ^[23-25]。而早期使用胰島素保護β細胞功能有助於降低NODAT的發病，也為此提供了新的證據^[26]。

4.2.1 免疫抑製劑的作用 CNI是移植術後普遍應用的免疫抑製劑，主要包括他克莫司（tacrolimus，FK506）和環孢素（cyclosporin A，CsA）^[10]。由於鈣調磷酸酶/活化T細胞核因子（nuclearfactor of activated T cells ，NFAT）通路能調節胰島β細胞的生長和功能^[27]，因此使用CNI會不可避免地引起血糖升高，甚至導致NODAT。此外，CNI還具有腎毒性和神經毒性，能導致高血壓和高血脂等代謝障礙。體內和體外研究均已證實這些效應^[28-29]，其中FK506的致病效應更強^[30]。

　　糖皮質激素：可通過刺激胰高血糖素分泌，導致肝臟產糖增加，這一效應具有劑量相關性^[31]。此外，這類藥物也可增加胰島素抵抗、抑制胰島素分泌^[32]。劑量進一步增加時，可誘導胰島細胞凋亡^[33]。

　　其他免疫抑製劑：如霉酚酸（MPA）^[34]、硫唑嘌呤（AZA）等的致病作用相對較低，但聯合用藥可能提高發病風險^[4]。

4.2.2 血糖負荷增加高血糖本身是β細胞的應激因子。體外研究顯示，高血糖可通過氧化應激反應抑制胰島素分泌，並導致β細胞凋亡^[35]。圍手術期應激和麻醉相關的兒茶酚胺和炎症因子能拮抗胰島素的作用，導致血糖升高。此外常見的不健康飲食習慣，如大量攝入快速吸收的碳水化合物和飽和脂肪酸以及圍手術期缺乏運動均是導致血糖升高，並發展成NODAT的因素^[36]。

4.2.3 疾病狀態的影響胰島素可通過腎臟清除，因此終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者的胰島素清除減慢^[37]，而同時這些患者的胰島素抵抗增加，因而血糖維持相對平衡狀態^[34]。移植後腎功能恢復，胰島素清除加快，而胰島素抵抗狀態未解除，因而出現胰島素不足，機體對胰島素的需求增加，這進一步加重了β細胞的應激，導致分泌功能受損，血糖升高。高血糖本身也是β細胞的應激因子，進一步加重了β細胞損傷。這就產生了一種高血糖-低胰島素的惡性循環，影響患者的預後，這也可能加速NODAT的發生^[38]。

4.2.4 其他危險因素的作用傳統的T2DM發病因素均已證實與NODAT發病密切相關。與18～44歲的患者相比，移植時年齡>45歲患者的NODAT發病風險增加2.2倍。非白種人發病風險增加2倍。移植前肥胖（BMI>30 kg/m²）者發病風險顯著升高；移植後體重自60 kg起每增加10 kg，NODAT的發病風險增加1.4倍。移植前存在代謝綜合征也是NODAT的獨立危險因素。丙型肝炎肝病毒（hepatitis C virus，HCV）和巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染均會增加發病風險，分別與胰島素抵抗增加和胰島細胞損害相關。移植前積極抗病毒治療能降低發病風險。多種腎臟疾病如間質性腎炎、常染色體顯性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）等均證實與NODAT風險增加有關。

推薦5：NODAT發病的主要機制包括胰島素敏感性降低和β細胞功能衰竭（1B）。

推薦6：多種因素與NODAT發病相關，糖皮質激素、CNI等免疫抑製劑是重要的致病因素（1B）。

五，NODAT對預後的影響

在腎移植中，大型資料庫USRDS的分析顯示，NODAT患者病死率和移植腎失功風險增加；此外，隨訪3年後急性心肌梗死的風險增加^[7]。國際器官移植大會（InternationalConference of the Transplantation Society，ICTS）資料庫隨訪10年的分析顯示，NODAT與心血管疾病風險升高相關。OGTT血糖每升高1 mmol/L可導致全因病死率增加5%、心血管死亡風險增加6%、全因移植物功能喪失風險增加3%^[39]。其他器官移植受者的結果類似^[14,16,40]。

推薦7：NODAT顯著增加器官移植患者病死率以及心血管風險，並可能導致移植物功能喪失（1A）。

六，NODAT的預防和管理

由於目前尚無證據明確特定的血糖指標與預後的相關性，最理想的篩查手段仍不能確定。同樣，雖然有多項研究探討了NODAT的預測工具，但其實際效果仍有待進一步研究確定。

6.1篩查指標

OGTT：是診斷NODAT的金標準。與普通人群眾相似，OGTT較FPG更敏感，也能更有效地發現早期血糖異常（IFG/IGT）的患者。但由於檢查所需的時間和人力物力較高，限制了OGTT的廣泛使用^[21]。

　　HbA1c：是普通人群的DM診斷標準。但對移植受者而言，移植後早期（3個月內）骨髓抑制、腎功能不穩定、促紅素和輸血等因素均會顯著干擾HbA1c的診斷效能。HbA1c取5.7%～ 6.4%為閾值時，其陰性預測值均在93%以上，但其陽性預測值並不理想。因此HbA1c是用於後2～3個月後病情穩定患者的良好篩查工具，但不能用於確診NODAT^[41]。

　　FPG：用於移植受者的篩查可能低估實際血糖異常的發生率。這是由於糖皮質激素的應用多在上午，其致高血糖效應在給葯後7～8 h達到高峰。有研究顯示，在腎移植受者術後6周內接受含糖皮質激素類藥物治療時，採用4 pm(16：00)毛細血管血糖的午後血糖監測（afternoon glucosemonitoring，AGM）法發現血糖異常的效果優於OGTT、FPG以及HbA1c^[42]。

　　綜上所述，術後早期採取AGM，術後穩定期採用HbA1c進行篩查，再進行OGTT實驗以確診NODAT的策略，有助於減少OGTT的使用負擔，並獲得良好的診斷敏感性^[42]。

推薦8：HbA1c不適用於移植前和移植後早期血糖異常的篩查。移植後穩定期（2～3個月後）可以HbA1c進行篩查，正常值範圍5.7%～6.4%（1B）。

推薦9：AGM用於移植後早期（6周內）的篩查優於FPG（2B）。

推薦10：HbA1c、AGM篩查聯合OGTT確診的方式可能是兼具檢查效率和診斷效能的理想方法（2C）。

6.2移植前篩查和預防措施

所有接受移植的患者均應接受基線狀態評估，包括完整的病史和家族史，以應對潛在的DM發病和其他心血管代謝疾病的危險因素，如高血壓、血脂異常和吸煙。應定期查FPG或OGTT以評估血糖代謝狀態，早期發現糖尿病前期病變IFG/IGT，診斷標準參見表1。最佳的篩查時機目前尚未確立。另外，對於腎移植受者，由於移植前存在病情和治療措施的干擾，不適合用HbA1c進行篩查^[43]。

高危患者應立即開始生活方式干預。超重患者應至少減重7%。必要時應諮詢營養師以加強幹預。食譜結構應以低飽和脂肪酸和膽固醇、高負荷碳水化合物，以及膳食纖維為主，這對於合併血脂異常者尤為重要。鼓勵進行體育鍛煉，以每周至少150 min的活動量為宜。對於HCV感染的患者，應積極採取干擾素等藥物進行抗病毒治療並獲得持續的抗病毒效果。研究已證實抗HCV治療有助於減少NODAT的發生。合併高血壓和高脂血症者，應採取相應的措施控制，以減少整體心血管事件的風險^[43-44]。

應在完善上述綜合性術前評估的基礎上，根據患者的個體風險特徵，進行前瞻性的個體化免疫抑製劑用藥方案設計，這樣有利於在移植器官安全最大化的基礎上，降低NODAT的發生^[45]。

推薦11：器官移植受者在移植前應進行完整的病史調查，以評估NODAT的危險因素。應常規開展定期FPG、OGTT檢查以明確基礎血糖狀態（1B）。

推薦12：針對危險因素進行積極生活方式改變、藥物治療病毒感染、控制高血壓和高血脂等治療以降低NODAT的發病風險（1B）。

6.3移植術後篩查：

移植後血糖異常以及糖尿病前期狀態是NODAT發病的強預測因素。因此建議所有移植受者每周篩查FPG和（或）HbA1c，具有多種危險因素的高危患者，可選擇OGTT。在術後4周內，建議每周1次；隨後1年中每3個月1次；此後每年篩查1次。此外，治療過程CNI、mTORi或糖皮質激素治療啟動或劑量顯著增加時，也建議開展高血糖篩查^[45-46]。

由於移植術後高血糖普遍存在，建議所有移植受者開展血糖自我監測。移植後早期午後4 pm毛細血管血糖較FPG更敏感，是良好的自我監測指標^[13]。

推薦13：器官移植術後應常規開展FPG、HbA1c篩查，高危患者加做OGTT。術後篩查頻率為每周1次，4周後改為每3個月1次，1年後定期複查（1B）。

推薦14：宣教患者，對高危患者及複查發現血糖異常的患者，鼓勵開展血糖自我監測（1B）。

6.4NODATD 的治療策略

ODAT出現後，患者應該常規接受FPG和HbA1c篩查。可將HbA1c 7%～7.5%作為治療目標，每3個月複查1次。為避免低血糖反應，HbA1c治療目標不宜≤6.0%。貧血或腎功能不全者，應謹慎解讀HbA1c值。接受非藥物治療、口服降糖或胰島素治療者應鼓勵進行自我血糖監測。理想的空腹血糖為5.0～7.2 mmol/L，而睡前血糖為6.1～8.3 mmol/L^[20,46]。

NODAT患者血糖調控變化頻繁，對血脂存在影響，故應每年檢測血脂水平，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及總膽固醇和甘油三酯。此外，患者還應每年接受糖尿病併發症篩查，如視網膜病變、糖尿病腎病和微量白蛋白尿。早期移植後的生活方式改變措施應繼續貫徹執行^{[20, 43-44]}。

6.4.1 免疫抑製劑方案調整免疫抑製劑的使用是NODAT發病中重要的移植相關性可調控因子，因此調整免疫抑製劑方案在NODAT的防治策略中佔據重要地位。這一策略的實施有賴於充分平衡排斥反應和高血糖的風險。

以減少NODAT發生為目的的免疫抑製劑調整必須在確保器官移植物安全、不增加排斥反應的前提下進行。調整前首先要評估患者的免疫反應風險和NODAT風險^[47]。

推薦15：調整免疫抑製劑治療方案的原則是不增加免疫反應風險，保證移植器官安全，如他克莫司減量或停用（1B）。

推薦16：早期糖皮質激素減量或停葯可能會降低NODAT的發生率（2C）。

6.4.2 早期胰島素治療的作用在一般人群中，新診斷的T2DM患者接受早期胰島素治療有利於長期血糖控制，甚至達到病情緩解^[48-49]。在移植受者中研究發現，以血糖6.1～6.7 mmol/L為治療目標時，早期使用基礎胰島素治療既可明顯降低NODAT的發生率和HbA1c水平，又不增加癥狀性低血糖等不良事件的發生率。進一步分析顯示，這種效果與治療組OGTT相關的β細胞功能改善有關^[26]。

糖尿病發病機制中胰島β細胞衰竭的關鍵作用以及基礎胰島素的保護作用可能是這些結果背後的關鍵機制。而常規降糖治療中的胰島素促泌劑反而使β細胞損傷進一步惡化。因此，器官移植術後早期胰島素治療能夠預防NODAT的發生，且在後期的治療中仍居重要地位^[13]。

胰島素治療的啟動時機、治療強度和持續時間仍有待明確。根據現有的證據，胰島素作為預防性治療策略時，以FPG、4 pm毛細血管血糖>11.1mmol/L為啟動閾值、術後第1周控制平均血糖<10mmol><>^[50]。NODAT確診後的長期治療策略中，胰島素既可用於急性高血糖（血糖>13.9 mmol/L）的快速降糖治療，也可以作為日常單葯或聯合治療手段。

推薦17：移植後早期積極啟動基礎胰島素預防性治療策略可能降低NODAT的發病。以FPG、4pm PG> 11.1 mmol/L為啟動閾值、術後第1周控制平均PG<10mmol><>

6.4.3 口服降糖葯口服降糖葯不僅是穩定期NODAT患者控制血糖的重要手段，也可用於預防NODAT的發生。降糖藥物的小結參見表2。藥理特性、降糖效果、藥物不良反應以及與免疫抑製劑的藥物相互作用是口服降糖葯選擇的主要依據 ^[13]。

腎功能不全時需要調整劑量的藥物包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、GLP-1激動劑或DDP-4抑製劑。需監測肝功能者包括磺脲類和噻唑烷二酮（TZD）類。TZD類藥物應用時還需關注心血管和心力衰竭風險。α-糖苷酶抑製劑相關的頻繁腹瀉和腹脹可嚴重影響患者的依從性^[13]。

二甲雙胍是理想的口服降糖葯，但其對腎功能的影響應予以關注，一般認為腎小球濾過率> 60 mL/min時可安全使用^[22]。

結合β細胞衰竭機制和早期保護β細胞功能的治療理念，建議在權衡不良反應的前提下，優先選擇安全性良好、兼具β細胞保護的二甲雙胍和DDP-4抑製劑；TZD類和α-糖苷酶抑製劑也是合理的選擇，但前者存在安全性顧慮，而後者的胃腸道不良反應嚴重影響耐受性；促泌劑，尤其是磺脲類藥物可加速β細胞衰竭，建議避免使用^[13]。

推薦19：口服降糖葯應根據安全性和耐受性進行個體化選擇。二甲雙胍和DDP-4抑製劑可能是理想的首選藥物（1C）。

推薦20：避免磺脲類促泌劑的應用可能對保護胰腺分泌功能有益（1C）。

6.4.4 整體治療策略既往指南推薦按「生活方式改變→口服降糖葯→胰島素治療」的「階梯化」策略治療NODAT ^[20]。近年來隨著對β細胞功能衰竭在發病中作用的進一步認識，以及早期胰島功能保護治療理念的形成，這一治療策略已經過時，不建議採用。移植器官長期存活是移植術後的核心治療目標，不可避免要長期使用糖皮質激素和抗排斥藥物以防治急性排斥反應。而胰島素是這種臨床狀態下唯一迅速、安全、有效的降糖藥物。目前常用的方案是在密切監測的基礎上，積極使用中長效基礎胰島素+短效胰島素應對術後早期高血糖；穩定後逐步轉變成結合胰島素、口服降糖葯、生活方式改變的綜合性治療策略。保護胰島素分泌功能是實施這一策略的關鍵考慮要素^{[13, 21]}。

推薦21：口服降糖葯應根據安全性和耐受性進行個體化選擇。二甲雙胍和DDP-4抑製劑可能是理想的首選藥物（1C）。

6.4.5 控制合併症

血脂異常和高血壓是NODAT的主要合併症，與心血管風險相關的病死率和併發症密切相關。臨床上應根據患者的病情，制定個體化的調脂、降壓目標。降壓藥物中，部分他汀類藥物對免疫抑製劑代謝有影響，應謹慎選用。在各種器官移植中，降壓藥物均無明顯禁忌，可根據利弊權衡單葯或聯合治療。

推薦22：應同時積極預防和治療高脂血症和高血壓，具體措施和治療目標參見相應的臨床指南（1A）。

七小結

NODAT是器官移植後的重要併發症。血糖管理是移植後早期和遠期管理的重要內容。目前對於NODAT的發病機制、危險因素、預防以及管理還存在大量的未知因素。最新研究提示早期胰腺分泌功能保護可能是重要的防治理念。未來有賴於更多的基礎和臨床研究以提供證據，提高NODAT的預防和治療質量，改善器官移植受者的預後。

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