來自腫瘤細胞的癌症疫苗

10月6日，前蘋果公司CEO史蒂芬·喬布斯（Steve Jobs）罹患「胰腺癌」病逝，這位曾經「改變了世界」的科技天才英年早逝，不禁世人扼腕嘆息；而此前，9月30日美國科學家拉爾夫·斯坦曼（Ralph Marvin Steinman）也因該病去世。三天後，瑞典卡羅琳醫學院宣布，其榮膺本屆諾貝爾醫學獎。這位最先發現「樹突狀細胞」，並在生命最後時刻利用該研究成果與癌症抗爭的免疫學家，沒能親耳聽到自己獲獎的喜訊，更是讓人深感惋惜！喬布斯與斯坦曼——不同的胰腺癌喬布斯與斯坦曼所患的「胰腺癌」，是目前致死率最高的一惡性腫瘤之，臨床上該病的致死率可達95%，確診該病後能夠存活五年的患者十分罕見（<5%），因此胰腺癌又被稱作「癌症之王」。此前，罹患此病的不乏男高音帕瓦羅蒂、影星帕特里克（《人鬼情未了》男主演）等名人。人體的胰腺兼具內外分泌作用。胰腺的主要實體負責產生消化酶，是胰腺的「外分泌部」。在胰臟周圍如島嶼般散狀分布著許多細胞群，被稱為胰島。胰島所產生的胰島素、胰高血糖素等控制糖的代謝，屬於「胰島內分泌部」。喬布斯在2003年診斷出患有「胰島細胞腫瘤」當屬「胰腺內分泌腫瘤」，並非致死率更高的「胰腺外分泌腫瘤」。該病症病情發展緩慢，能夠存活數年的患者不在少數，但是胰島細胞腫瘤一旦轉移，病情就會迅速惡化。胰島細胞腫瘤的發病率在胰腺癌中非常稀少，事實上，喬布斯所患癌症的腫瘤基因也十分罕見，全世界尚不足二十人；而斯坦曼所患的病症為「胰腺外分泌型腫瘤」，該病患者的存活期往往只有數月。臨床上所說的，胰腺癌的高致死率也是指後者。造成「胰腺癌」如此高的致死率，主要原因在於，臨床上病情診斷的往往滯後和治療手段的比較匱乏。胰腺癌不同於肺癌、結腸癌等其他癌症，病人在患病初期是沒有顯著的特別癥狀。當出現黃疸、體重迅速減輕等併發症時，往往實體瘤已經形成，癌細胞開始擴散。目前，臨床上主要以CT等影像技術進行診斷，由於胰腺位於小腹深處，早期發現癌變組織難度頗大。目前，胰腺癌的治療主要採取手術切除和放、化療等常規手段。由於胰腺位於人體小腹，與胃、十二指腸等器官臨近。手術清除腫瘤難度很大。以手術治療胰腺癌所採用的經典「Whipple手術」（胰十二指腸切除手術）為例，需要將胰腺大部、胃幽門部、十二指全部和膽總管下段及區域淋巴結切除，並將膽總管、胰管和胃分別與空腸重新吻合。這被認為是普外臨床上最有難度的手術之一。而採取吉西他濱等藥物「化療」，既會造成「肝毒性」又會抑制人體免疫力，引起其他併發症。斯坦曼在2007年確證「胰腺癌」後，積極嘗試基於樹突狀細胞的治療性疫苗（DC疫苗）。藉助這種「細胞免疫療法」，他的生命從預期的數月延長至4年。而喬布斯所患的「胰島細胞腫瘤」並非致死率更高的「胰腺外分泌腫瘤」，雖經手術切除胰腺、肝臟移植手術、卻最終因併發症去世。倘若單純從醫學的角度說，斯坦曼與病魔抗爭的四年，與喬布斯存活的8年相比，前者的治療更為成功。胰腺的位於人體小腹深處，這使得胰腺癌的早期診斷和手術治療都頗有難度。上圖為：患有「胰島細胞癌」的喬布斯，歷經手術、肝臟移植、化療存活了8年；患有「胰腺外分泌型腫瘤」的斯坦曼利用免疫療法，存活了四年。果汁與疫苗——不同的「自我治療」最新出版的《喬布斯傳》披露：2003年10月，喬布斯在例行的體檢中在診斷出「胰腺癌」，此後的進一步診斷表明：其所患病症為「胰島細胞腫瘤」（胰島內分泌腫瘤），而非致死率更高的「胰腺癌」（胰島外分泌腫瘤）。但是，這位著名的「素食主義者」，曾一度拒絕手術治療，甚至自作主張的服用果汁、中草藥、甚至針灸進行自我治療。直到大半年後，當他真正意識到，癌症最終會奪取他生命的時候，才於2004年7月在斯坦福大學醫學中心接受「Whipple手術」。當時看手術非常成功，喬布斯也於當年9月份就重新回到了蘋果公司。2008年，iPhone 3G的發布大會上喬布斯顯得異常清瘦、憔悴。蘋果公司官方曾「輕描淡」寫的宣稱喬布斯僅僅是受到「常見細菌感染」。直到2009年1月，喬布斯最終自己承認，體重的減輕源於「體內激素失衡」，並需要進一步治療。4月喬布斯接受了「肝臟移植手術」，由於腫瘤患者並非肝移植的絕對適應人群，人們猜測「肝臟移植」表明喬布斯體內的癌細胞已經開始擴散。術後，喬布斯長期服用免疫抑製劑，導致免疫力低下，最終因為移植手術的併發症而去世。現在看來喬布斯最初不專業的「自我治療」，是導致病情延誤、惡化的主要原因。斯坦曼作為一名免疫學家，2007年發現患有「胰腺癌」後，面對臨床上治療手段匱乏的窘境，他回到了其所擅長的領域——免疫學。斯坦曼深信：利用其先前發現的「樹突狀細胞」，激發自身的免疫力，依靠後者去清除腫瘤。在他的實驗室里常常聚集者來自羅氏、基因泰克等製藥公司的腫瘤專家。斯坦曼與這些專家像討論實驗一樣，坦然的談論自己的病情，不斷調整著治療策略。除了接受常規的藥物化療外，斯坦曼積極嘗試三種基於「樹突狀細胞」的DC疫苗。雖然斯坦曼最終沒能治癒他的癌症，但是，作為一名免疫學家，他用自己的研究成果，將生命由預期的數月延長到四年，這在臨床上不能不說是個奇蹟。從「巨噬細胞」到「樹突狀細胞」——誰是免疫系統的「始動者」上圖為：斯坦曼在相差顯微鏡下看到的「樹突狀細胞」上圖為：樹突狀細胞（褐色）將抗原「遞呈」給淋巴細胞（藍色）產生「免疫應答」，這也是DC疫苗治療癌症的原理。作為免疫學家的斯坦曼，他的第一個工作其實是個內科醫生。1968年，斯坦曼畢業於哈弗大學醫學院後，曾短暫的就職於麻省醫院。在臨床實踐中，他注意到接種過肺結核疫苗的人，在結核毒素皮試時會顯現陽性。這是一個常見的「免疫應答」反應。但是，斯坦曼則試圖進一步搞清免疫反應的過程細節。抗原是如何啟動免疫應答？這個問題其實已經涉及到免疫學研究的核心內容——機體是如何識別自我和非我，即「抗原遞呈」。由於當時科學界普遍認為，巨噬細胞與抗原遞呈有關。於是，斯坦曼師從洛克菲勒大學的庫恩教授（Zanvil Cohn）進行博士後研究，後者是免疫學上研究巨噬細胞的先驅性人物。斯坦曼在研究中發現：小鼠的脾細胞混合物能夠刺激羊的紅細胞產生免疫應答，這也是首次在體外激活免疫應答。但是單純的淋巴細胞，包括巨噬細胞又不具有這樣的功能。到底誰才是真正免疫系統的「始動者」呢？斯坦曼做了一個既簡單又重要的實驗，用相差顯微鏡觀察脾細胞混懸液。結果他發現了一種形態呈放射狀的細胞。由於它不，同與已發現的所有淋巴細胞，所以斯坦曼將其命名為「樹突狀細胞」，此後，斯坦曼又在血液和外周免疫器官發現了樹突狀細胞，並大膽推測它可能就是負責抗原呈遞，激活免疫應答的細胞。1973年斯坦曼將自己的研究成果發表在《實驗醫學雜誌》上。由於樹突狀細胞的數量只佔到脾細胞的1%，當時科學界並不認可斯坦曼的發現。甚至猜測，樹突狀細胞也許只是培養皿上的「贗象」。為此，斯坦曼設計了詳細的樹突狀細胞的純化流程。並且發明了利用小鼠和人的祖細胞，體外製備樹突狀細胞的方法。此後的研究表明，「樹突狀細胞」能夠大量表達「抗原提呈分子」。因此，它誘導機體產生免疫反應的能力，是巨噬細胞的一百倍。這時候人們才發現，樹突狀細胞的重要性，原來它才是機體的專職抗原遞呈細胞。來自腫瘤的DC疫苗——樹突狀細胞的臨床應用健康的人體其實也含有「癌細胞」，但在正常的生理條件下，免疫系統遏制癌細胞的生長使其不能形成腫瘤。一旦機體的免疫系統不能識別腫瘤抗原，那麼癌變就會迅速發生。從這個意義上說，癌症也是一種免疫疾病。既然樹突狀細胞具有抗原遞呈作用，如果讓樹突狀細胞負載腫瘤抗原，將癌變的信息傳達給免疫系統。那麼，就有可能依靠人體自身的免疫能力去治療癌症。這便是DC疫苗（樹突狀細胞疫苗）的治療原理。斯坦曼生前至少嘗試兩種基於樹突狀細胞的DC疫苗。使用的樹突狀細胞和腫瘤抗原均是從其體內分離得到。所不同的是，一種抗原是直接來自腫瘤組織短肽。另外一種則是，腫瘤細胞的RNA表達後生成抗原。實驗結果表明：注射了這種來自於腫瘤的DC疫苗後，斯坦曼體內的免疫反應確實發生了變化。約佔到總數8%的淋巴都以腫瘤細胞作為靶點進行攻擊。斯坦曼的實驗只有他自己一個受試者，在科學上不具統計學意義。但是，這種先驅性的工作至少表明，DC疫苗在治療「癌症之王」上大有希望。目前Baylor公司已經利用斯坦曼的臨床數據，開始研究針對於胰腺癌的DC疫苗。斯坦曼作為一名免疫學家，發現了樹突狀細胞及其生物功能，建立了完整的技術體系，被尊稱為「樹突狀細胞之父」。而他的研究成果應用於臨床後，開創了「細胞免疫療法」。目前，除了去年已經上市的Provenge&reg;用於治療前列腺癌外，尚有治療宮頸癌、艾滋病、紅斑狼瘡等的多種DC疫苗進入臨床研究階段。DC疫苗為代表的「細胞免疫療法」，已經逐漸成為繼手術、放、化療後的第三種癌症治療策略。正如《自然》雜誌對其評價，斯坦曼「畢生的戰鬥，成就了一個新的領域」！
推薦閱讀：