肉芽腫性乳腺炎的精準診療

07-09

　　肉芽腫性乳腺炎不常見，但診斷和治療相當棘手。要根據不同臨床表現、細菌學檢查、免疫學檢查和病理檢查進行精準診斷和分類治療的研究，在臨床實踐中不斷總結經驗，提高肉芽腫性乳腺炎的精準診療水平。筆者從發病原因、精準診斷及精準分類處理3個方面探討了肉芽腫性乳腺炎的精準診療。

　　肉芽腫性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎中較難治療的一種類型，一般是乳腺本身的炎症，也可是自身免疫性疾病的乳腺表現。肉芽腫性乳腺炎的發病情況並不清楚，但在所有乳腺活組織檢查病例中肉芽腫性病變不到1%，2000年後，該病的報道日益增多【1-4】，與全球變態反應性疾病的逐年增多同步，同時相關病因和治療的研究報告也增多【5-6】。肉芽腫性乳腺炎的病因和發病機制還不清楚，傳統的抗生素治療、引流和手術方法常導致病灶反覆發作，毀損乳房，以致全乳切除，給患者帶來痛苦。由於棒狀桿菌感染、高泌素血症和IV型變態反應是複發的主要原因，新的抗生素治療、激素治療和免疫抑制及中醫治療等給肉芽腫性乳腺炎的治療帶來希望，但仍存在爭議【7-8】。由於臨床醫師們對肉芽腫性乳腺炎的認識仍然不足，病因學診斷上的不精準，造成治療效果不確定，其臨床治療相當棘手，所以，應重視肉芽腫性乳腺炎的精準診斷研究和實踐。

　　1　肉芽腫性乳腺炎的發病原因

　　肉芽腫性乳腺炎多發生在發展中國家，有一定的種族史差異，肉芽腫性乳腺炎的平均發病年齡為29歲（範圍20～50歲），多發生於育齡經產婦女，未生育婦女一般不發病，除非長期服用利培酮類抗精神病藥物或有高泌乳素血症的患者【1-2,6】。儘管肉芽腫性乳腺炎的發病原因還不明確，但一般認為肉芽腫性乳腺炎發病的可能因素是哺乳障礙史、乳汁瘀滯、外傷、利培酮類抗精神病藥物或高泌乳素和化學刺激溢乳引起Ⅳ型超敏反應【2-3,6-11】。棒狀桿菌的親脂性和免疫刺激效應則常是導致肉芽腫性乳腺炎的皮下脂肪膿腫，反覆發作及病情複雜化和青黴素及頭孢類抗生素治療無效的重要原因，特別是柯氏棒狀桿菌【2,5-6,11-12】。因此，肉芽腫性乳腺炎的發病機制研究重點應在3個方面：一是棒狀桿菌的檢測，由於柯氏棒狀桿菌的親脂性，一般細菌培養敏感性低和培養時間長，需要進行病原菌宏基因檢測研究，開發方便快捷的檢測方法，以指導臨床抗生素的應用；二是柯氏棒狀桿菌使NOD2基因（SNP13 [Leu 1007 fsins C]）缺失致病，應進行免疫刺激效應機制及臨床指標的研究，以便指導臨床激素治療和免疫抑製劑的應用（因為並不是每例溢乳和乳汁瘀滯的患者都發病），同時提供預防指導【13】；三是肉芽腫性乳腺炎藥物治療效果評價和停葯指標的研究。

　　2　肉芽腫性乳腺炎的精準診斷

　　非哺乳期乳腺炎的診斷一般並不困難，但要分類精準診斷肉芽腫性乳腺炎卻不容易，因為現在基層醫院的經皮活組織檢查並不普及，肉芽腫性乳腺炎又與炎性乳腺癌癥狀相似，影像學檢查並不能加以鑒別，肉芽腫性乳腺炎與導管周圍乳腺炎各有特徵，但有時表現重疊。由於不能實現精準診斷，治療上按一般炎症處理，用青黴素類和頭孢類抗生素治療，治療無效或手術引流或切除後仍反覆發作，遷延不愈或加重擴散後才轉診到上級醫院【1,7】。因此，對有非哺乳期痛性腫塊、膿腫，特別是皮下膿腫或「冷膿腫」及竇道或潰瘍表現的患者，確定治療前應全面檢查評估病情：（1）詢問病史，注意哺乳期有無積乳、刺激性飲食、外傷和精神病服藥史及甲狀腺病史等；（2）影像檢查的重點是病灶評估；（3）醫學檢驗的重點是泌乳素、細菌培養和抗核抗體等。首選經皮活組織檢查確診，而且病理報告不能只出具「慢性乳腺炎、化膿性乳腺炎」等籠統診斷，對肉芽腫性乳腺炎臨床治療缺乏指導性。

　　臨床醫師和病理醫師都要重視研究和規範肉芽腫性乳腺炎的診斷標準，規範經皮活組織檢查組織病理分類報告，只有明確診斷為肉芽腫性乳腺炎，才有激素治療適應證【2,7】。臨床上再根據腫塊、膿腫和治療的複雜程度將肉芽腫性乳腺炎為腫塊型、膿腫型和難治型，從而選擇不同的治療方案，檢測和監測血泌乳素水平，指導溴隱亭的使用【7】。筆者團隊通過宏基因細菌檢測發現肉芽腫性乳腺炎感染中棒狀桿菌佔優勢，正在開發快速檢測棒狀桿菌的檢測方法【14】。目前多根據皮下膿腫、竇道和棒狀桿菌培養情況，指導抗分支杆菌藥物、左氧氟沙星和阿奇黴素等的使用【6-7】。所以，肉芽腫性乳腺炎的精準診斷應包括明確的病理診斷、分類報告、臨床分型、泌乳素水平及是否伴棒狀桿菌感染等，經過這一精準診斷過程後就可能達到精準分類治療。這裡特彆強調，若沒有病理診斷為肉芽腫性乳腺炎，不能進行確定性治療，臨床實踐中經常出現錯將炎性乳腺癌當炎症治療，將肉芽腫性乳腺炎當乳腺癌治療的情況。因此，沒有病理診斷極易造成誤診、誤治，這是應當盡量避免的。

　　3　肉芽腫性乳腺炎的精準分類處理

　　肉芽腫性乳腺炎的處理方法主要有藥物治療和手術治療，但在什麼情況下給予藥物治療，什麼時候必須手術治療，目前仍有爭議，主要是由於病因機制還不是很明確和沒有精準的診斷。單純手術切除來治療肉芽腫性乳腺炎的比例約佔50%，複發率為20%～30%，而激素（甲沷尼龍或沷尼松龍）治療後手術治療可降低複發率，但單純激素治療停葯後複發率也高達30%【1-2,15】，激素加免疫抑製劑及抗分支杆菌藥物治療也有明顯效果【16-19】。

　　肉芽腫性乳腺炎的複發是醫師和患者最頭痛的問題。目前腫塊型複發率低，膿腫型和難治型單一治療複發率較高，但採用肉芽腫性乳腺炎分類治療可減少複發。腫塊型多見於肉芽腫性乳腺炎的早期，佔38%～43%【15】。採用激素治療後手術治療效果好，複發率低，用藥時間短。但由於激素治療可能引起不良反應，外科醫師使用常有顧慮，其實相關不良反應並不重，如柯興氏綜合征和多毛症（7%）、高血壓和糖耐量異常【7】，但有病毒性肝炎者用激素治療要慎重，需要加上抗病毒藥物治療。激素治療平均總有效率為75%～100%，完全臨床和影像緩解率為63%～80%，單純激素治療複發率達23%～30%，後續手術切除複發率降至0～6.7%，術後美容效果良好率為95%【4,15,20】。膿腫型肉芽腫性乳腺炎則是中期改變，約佔22%～27%，可伴皮下脂肪膿腫、竇道或潰瘍（13%～16%）【15】。病因可能是棒狀桿菌感染。急性期採用穿刺抽膿，切開引流可能毀損乳房，經驗性使用抗生素宜用氧氟沙星或加阿奇黴素治療1～2周觀察效果，有效繼續使用1個月，無效換為抗分支杆菌三聯藥物（異煙肼＋利福平＋吡嗪醯胺）、利福平或利奈唑胺、克拉黴素等治療6～12個月，青黴素類和頭孢類抗生素治療常無效【2,17】。患者炎症明顯時可同時加用激素治療，炎症消退後有基礎病變者（如乳頭內陷）則需行手術治療。難治型肉芽腫性乳腺炎，可採用激素加手術、激素加免疫抑製劑、抗分支杆菌藥物、降泌乳素和中藥等綜合治療【7】，需要精準診斷後才能達到好的治療效果。當肉芽腫性乳腺炎以皮下膿腫或形成竇道為主要表現時，不少外科醫師採用全乳切除或全乳切除加重建來治療，這是應該避免的，因為這類患者精準診斷後，用抗分支杆菌三聯藥物治療9～12個月就可能治癒，從而避免全乳切除【17】。

　　對於高泌乳素血症者，要同時給予溴隱亭口服治療。對於服用利培酮等抗精神病藥物引起的肉芽腫性乳腺炎，首先將引起泌乳素增高的藥物調整為氯氮平後病情即可明顯緩解或治癒，必要時才手術切除病灶。

　　肉芽腫性乳腺炎病灶切除手術沒有固定的方式，主要取決於手術範圍、部位和乳頭病變情況【7】。由於肉芽腫性乳腺炎的發病率低，地區分散，類型不同，治療方法各異，很難進行大規模的前瞻性隨機對照研究。因此，缺乏藥物治療和手術治療的高水平循證醫學證據。筆者希望廣大臨床醫師開展單中心或多中心的肉芽腫性乳腺炎精準診斷和分類治療研究，在不久的將來，就肉芽腫性乳腺炎藥物治療和手術治療的時機和方法達成臨床共識應是值得期待的。

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