視頻：何禮賢教授談「臨床抗菌治療的新策略」 | 「豐」言鋒語系列專家訪談
07-09
視頻：何禮賢教授談「臨床抗菌治療的新策略」
丁香園：何教授，您好，歡迎接受丁香園的專訪。對於臨床越來越嚴重的細菌耐藥性的挑戰，目前臨床抗菌治療有哪些新策略？
何禮賢教授：第一個策略是「處方集」或叫限制處方用藥，規定某幾種感染性疾病只處方某幾種抗生素，其它都不能用，這樣就限制了抗生素的使用。一個地區一個醫院甚至更大範圍之內，有了「處方集」這樣一種規定，面對某些感染疾病只能使用部分抗生素，這樣就在很大程度上限制了抗生素的不合理使用。隨著抗生素使用的減少，局部地區的耐葯率可以得到減少。但是現在還缺少更大規模更大地區的試驗來證明這樣一個策略的實際效果。理論上減少抗生素的使用會有效降低耐葯率。但是很多研究表明結果並不是和我們預期的那樣。也就是說你控制了耐葯，抗生素處方量減少，細菌耐葯率並未降低。從總體上來說限制處方用量可以降低細菌耐葯程度。但是，這個過程可能很慢，也有某些特殊情況，並不一定都表現出完全積極的作用。不管怎麼說限制處方用量是現在臨床上降低細菌耐葯的還是被普遍認可和倡導的一個策略。第二個策略叫處方點評和反饋，臨床醫生對於抗生素處方由臨床藥師或者感染病專家對處方進行審查，將處方的合理性意見反饋給科室甚至醫生個人，促進其工作的改進。但是這種辦法需要很有造詣的臨床藥師去開展，另外感染科的專家去做這個工作的話可能也需要花費很大的精力，在人力和安排上都是有困難的。所以這種方法雖然可作為一種策略，但執行起來投入的人力比較大。這個策略國內現在也都在做，但是還需要更多的總結經驗，怎麼來真正的將這個工作做好，解決客觀上存在的一些問題。第三個策略就是「循環用藥」策略。在一段時間當中，規定只能使用一、兩種抗生素，其它不能使用。過一段時間另外一、兩種抗生素，過一段時間再換，接下去再換回原來的抗生素。這樣就使得同種抗生素不會長時間持續使用下去，這種方法理論上可以降低抗生素的選擇性壓力。但研究的結果不是很一致，數據也存在一些問題。對於這種策略有沒有實際性的意義，大家基本上還是持否定態度的。因為這當中還涉及到抗生素周轉的周期的問題，間隔的時間這些還無法確定。而且這個辦法降低耐葯是怎麼樣一個機制，還不太清楚。另外一個策略就是「降階梯治療」策略。對於一些危重病人，一開始不知道病原體是什麼。如果抗生素不能覆蓋這些病原體，就會對預後造成很大的影響。所以在目前耐葯率比較高的情況下，對於一些重症感染病人，強調一開始選擇一種能覆蓋常見致病菌，不容易產生耐葯的抗生素，形成初始的聯合治療的方案，把可能耐葯的病原體和可能發生的耐葯問題都考慮到，這就是所謂的「重鎚猛擊」。這樣初始的聯合治療方案治療三天以後，細菌學的檢查結果出來了，針對這個方案治療的效果以及微生物檢查的病原學診斷結果，再做一個重新的評估，如果是一個確定的一種病原體，前面使用的抗生素也是有效的，臨床體溫在下降，並且已經基本上穩定下來了，那就把那些不必要的抗生素都停掉，只保留一個針對確定病原體的抗生素，這就是所謂的「降階梯治療」策略。降階梯治療在提出後也是有很多不同的意見，最大的一個問題就是一開始就是用這樣廣譜覆蓋的治療，就很可能造成抗生素的過度使用。後來隨著大家對這個問題的逐步理解，認為這樣一種策略還是可行的。但是隨即出現了一個問題，就是把這個策略擴大化了，不是很危重的病人也使用了這種策略，在一定程度上造成抗生素的過度使用。對於這個策略大家的總的一個評價是確實能夠改善病人的預後，再者也節省了醫療費用，第三個也減少了病人複發，以及耐葯菌的形成。但是這個還必須結合臨床具體情況，當地的耐葯情況來選擇最初的治療，而不是盲目地去提倡一個「重鎚猛擊」。這個策略歸根到底還是依賴臨床醫生自身經驗對病情的判斷以及隊抗生素治療的基本認識來決定治療方案。這個策略應該說還是有它的積極意義的。除此之外，現在還提出「短程治療」。過去抗生素使用療程沒有很多循證醫學的證據，這個療程是專家提出來的，大家認可的。但是事實上有些情況下，這些療程可能設置的太長，增加了抗生素的暴露時間，這個也是造成了耐葯率升高的重要原因。所以現在提出適當的情況下要縮短用藥療程。比如慢性阻塞性肺病急性加重，療程可以縮短到三天，社區獲得性肺炎療程可以縮短到五天，醫院獲得性肺炎或呼吸機相關性肺炎療程可以縮短到七-八天。這樣縮短療程以後，大家最擔心的就是會不會增加感染的複發，治療能不能徹底。但是研究證明病情複發的機會沒有增加。縮短療程帶來的治療效果好壞，還需要更多的研究去證實。不同的疾病，不同類型的細菌，所需的療程可能還是不一樣的。比如一般像肺炎鏈球菌、腸桿菌科的細菌，療程像上面講的那樣就可以了，如果是綠膿桿菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）療程可能需要兩周或三周，甚至更長一點兒的時間。因此說，短程療法被大家普遍接受，還需要一個過程，不能千篇一律。丁香園：看到您在會議上提到「處方多樣化」這個理念，請您具體闡述一下？何禮賢教授：「處方多樣化」這個策略也是針對前面提到的這些策略的實際效果還不是很滿意，也就是到現在還沒有找到一種很有效的抗生素管理的辦法。因此大家從抗生素的選擇性壓力出發提出抗生素處方多樣化。就是對於某一類感染，可以有多種抗生素可以選擇，我們不會像處方集規定的那樣，只限用1-2種抗生素。比如社區獲得性肺炎，有五、六種抗生素可選，不去規定非得使用哪兩種，這樣就分散抗生素選擇性壓力，減少抗生素的耐葯機會。因為你集中使用一兩種抗生素，必然會造成抗生素的耐葯。對抗生素的需求的總量是一定的，分散使用的話，每種抗生素的量就不會很多，這樣的話就不會超過耐葯選擇性壓力的標準，就能避免耐葯。在病房，同一類疾病選擇不同抗生素；在醫院範圍之內，不同病房之間，使用的抗生素也不完全一樣，醫院跟醫院之間也可以不完全一致。這樣的話可以使更多的有效的抗生素都能夠得到使用，而通常推薦的那些抗生素也保持在一定的用量範圍之內，避免用量過快增長，造成選擇性壓力過大。處方多樣化策略似乎回到了一個原點，就是由醫生來決定處方，而不是制定出某些辦法來限制醫生在抗生素使用上的主動性，當然這個策略實行的前提條件還是要提高醫生應對感染性疾病時的處置能力，這樣處方多樣化的策略才能做的比較好。否則還是會造成抗生素使用不當或過度使用的路上去。處方多樣化目前看來還是大家比較認可和推崇的一種方法。丁香園：對於多重耐葯菌的治療，一直是讓臨床醫生頭痛的問題，比如對於銅綠甲單胞菌的治療，有報道採用四代頭孢（如頭胞噻利）與阿米卡星聯用，會有較好的效果。您是怎樣看待多重耐葯菌的治療這個問題的？在考慮可能為多重耐葯菌感染的患者的初始用藥，請談談您的意見和建議？何禮賢教授：抗生素聯合使用主要是適用於複合感染，就是混合感染，還有就是病原菌診斷不明確的重症感染，第三個就是為了避免某些抗生素的副作用。如果抗生素聯合使用的話，每種抗生素的用量就可以適當減少。另外聯合用藥，就是防止細菌耐葯的增加。像結核病的治療一般都是聯合用藥。而對於普通細菌聯合用藥到底能不能降低耐葯率，從理論上說是可以的，但是實際上研究結果並不都十分確定。很多研究認為聯合使用抗生素，並不能減少耐葯。現在聯合使用實際主要是針對混合感染，第二個就是如果多種抗生素聯合使用可以提高一開始治療的有效性和覆蓋面，真正的目的倒也不一定是減少細菌耐葯，只是為了增加初始治療的有效性。現在情況就比較複雜了，因為出現了所謂的泛耐葯，這樣的話經驗性治療就比較困難了，還是要根據葯敏結果來選擇。比方說鮑曼不動桿菌，對於現在常用的抗生素基本都耐葯，所以現在對鮑曼不動桿菌引起的感染採用聯合治療。如果為其它細菌，只要診斷明確是單一細菌感染，就不需要聯合治療，抗生素單葯使用就可以了。臨床上很多研究證明單一用藥和聯合用藥同樣有效。問題是對於這些非發酵菌或者混合感染可能還是需要聯合用藥。現在還有一個問題是，對於綠膿桿菌或鮑曼菌現在出現了碳青黴烯類耐葯。這些細菌，根據葯敏結果還是可以選擇三代頭孢（比如頭孢他啶）、四代頭孢或環丙沙星。這些藥物治療非發酵菌還是有效的。四代頭孢總體來說，對鮑曼不動桿菌作用不是很強，但是對於綠膿桿菌效果還是比較好的。聯合用藥的傳統做法是頭孢菌素加氨基糖苷類。這個做法應該在國際上都是公認的，當然研究也顯示兩者之前可能有一些系統作用。當然也有人主張頭孢菌素可以加環丙沙星，來治療綠膿桿菌感染。所以現在來講，對於綠膿桿菌，現在碳青黴烯類耐葯率比較高，而且由於碳青黴烯類的大量使用促使了耐葯率的增加。所以對於綠膿桿菌感染的話，傾向於不要把碳青黴烯類都推到第一線。對於臨床上對革蘭氏陰性菌感染，如果不知道是非發酵菌或者腸桿菌科細菌，只是估計陰性菌可能性大的話，實際上還是四代頭孢加一個氨基糖苷類或者喹諾酮類作為最初的經驗治療，一個看初始治療的療效，一個看葯敏結果再作調整。而四代頭孢定位應該是在三代頭孢和碳青黴烯類之間。而碳青黴烯出現了目前耐葯這樣一種狀況，三代頭孢耐葯率也在不斷升高，所以在三代頭孢與碳青黴烯類之間的位置應該是四代頭孢。四代頭孢對ESBLs有一定的作用，對AmpC酶作用也是比較好的，而且它的耐葯發展相對也是非常慢的。所以從這個意義上來說，四代頭孢對於革蘭氏陰性桿菌的感染的治療上有它的重要地位。丁香園：何謂醫療保健相關性肺炎（HCAP）？HCAP的臨床及微生物學特點與CAP及HAP有何不同？何禮賢教授：醫療保健相關性肺炎（HCAP），實際上這個概念在美國CDC很早之前就提出來了。上個世紀90年代初就提出了，叫「醫療保健相關性感染」。那些凡是跟醫療服務有過接觸的，跟醫療機構有過接觸的人，一旦發生肺炎的話，都可以劃入這一類。在發達國家很早之前就出現了慢性病的護理院和老年護理院。居住在這些護理院里的人也特別容易發生感染，那麼這些感染的人叫做「護理院獲得性肺炎」。自從醫療保健相關性肺炎這個概念提出之後，護理院獲得性肺炎也歸入其中。不僅是在護理院居住的，有些是在醫院門診看過病的，在門診接受腹膜透析的，定期到醫院來隨訪的，有傷口需要到醫院來換藥的，三個月之內用過抗生素的，最近一段時間有過兩次住院的病人，都會接觸到醫院這個大環境，大量耐葯菌的存在，所以這些人一旦出現肺炎的話，一般是耐葯菌的感染情況比較多。所以HCAP最重要的一個特點就是感染的細菌都可能是耐葯菌，跟醫院感染的細菌有些相類似。過去認為護理院獲得性肺炎的病原菌界於社區感染與醫院感染之間，革蘭性陽性菌感染減少，而革蘭氏陰性菌感染增加。現在認為，HCAP感染的病原菌多數都為耐葯菌，而且MRSA比例很高。從這個意義上講，現在把這一類病人歸為一大類。丁香園：對於MRSA所致的HCAP，臨床治療方面有何新觀點？有報道採用四代頭孢類抗生素頭孢噻利與萬古黴素聯用，有較好的效果，並可以減低萬古黴素的用量和腎毒性，您是如何看待的？何教授：醫療保健相關性肺炎中MRSA的比例比較高，所以在抗生素治療當中，除了針對革蘭氏陰性桿菌之外，要考慮到MRSA的可能性。如果我們像過去選擇四代頭孢或者酶抑製劑，或者四代頭孢中頭孢吡肟等一些比較老的四代頭孢，需要再加一個抗MRSA的萬古黴素。當然，目前MRSA真正耐葯的還是比較少，但是當中出現了一些異質性的中介的MRSA菌種。在葯敏上還是敏感的，但臨床上對萬古黴素的效果不是很好，也在一定程度上產生了耐葯。對這一部分的治療，目前提出了要提高萬古黴素的劑量或者等等，這些都不是太可行，因為還要考慮腎毒性的問題。現在四代頭孢的頭孢噻利對MRSA出現了中等程度的抗菌活性。日本的一些研究證明頭孢噻利跟萬古黴素聯合使用的話，萬古黴素50毫克就相當於常規100毫克。醫療保健型肺炎考慮要覆蓋革蘭氏陰性菌，又要覆蓋MRSA，這樣可以加一個低劑量的萬古黴素。這樣頭孢噻利和萬古黴素可以對MRSA有一個協同作用，這個可以起到單用MRSA全量的療效。從這個意義上講，作為經驗性治療，頭孢噻利與萬古黴素低劑量的聯合對醫療保健相關性肺炎是一個不錯的治療方案。丁香園：頭孢類抗生素的廣泛應用，特別是過多地不規範、不合理應用導致產ESBLs等細菌菌株的顯著增長，降低了頭孢菌素的臨床療效。就目前來看，對於規範頭孢類抗生素的應用您有何建議？何禮賢教授：頭孢菌素應該說一代到四代有不同的定位，根據不同的定位選擇治療指征。當然頭孢菌素在使用過程中，也出現了一些問題，就是耐藥性問題，特別是三代頭孢耐葯的問題，過度使用造成ESBLs菌增加。所以，應該對於三代頭孢要加以限制，而對於四代頭孢沒有提出這樣一種要求，四代頭孢還可以按原來的指徵用於治療革蘭氏陰性桿菌的感染，包括腸桿菌科細菌。只要藥物敏感的話，都可以使用。這是頭孢菌素使用的一個基本觀點。事實上，由於三代頭孢耐葯，臨床上會選擇喹諾酮類，也同樣出現了一些突出的耐葯問題。因此在頭孢菌素與喹諾酮類之間，應該保持適當的比例。這個合理化不是人為的，應該是根據臨床而來，根據耐葯監測的結果而來。我們現在存在的問題就是喹諾酮和酶抑製劑復方製劑的使用過多，而四代頭孢的使用比例還比較低，應當作適當的調整。丁香園：新的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》地實施，對規範國內抗菌藥物的臨床應用會有哪些積極的作用？比如在外科用藥、門診用藥等方面。何禮賢教授：《抗菌藥物臨床應用管理辦法》現在正在徵求意見，實施的細則和最終施行的時間還沒有確定，抗生素加強管理，這個方向是對的。這裡面特別重要的一點是在門診的抗生素的處方量要加以限制，因為現在門診抗生素的不合理使用的比例太高。外科領域當中很重要的一點就是圍手術期的抗生素使用，大家也是沒有很好的掌握指征，使用的過多。而《抗菌藥物臨床應用管理辦法》對這些方面都有一個比較明確的要求，我相信這個《管理辦法》的施行對抗生素的合理使用是一個促進，是一個推動。當然有許多工作要做，特別是醫生的培訓、教育，以及抗生素管理的一些細節的問題，包括剛才提到的一些策略，能夠如何適合每個醫院的實際情況，又符合病人的需求，以及疾病譜的變化。我想這應該是醫療界一項很重要的管理政策，一方面應該適合各個地方的情況，另一方面也應該是動態變化的。因為細菌耐葯的情況不斷變化，所以管理也要相應調整。我想我們國家關於抗生素的應用，除了在醫療衛生行業，還有農業、畜牧業、水產養殖業等同樣也要這樣管理。丁香園：在對醫院和醫生抗菌藥物種類的選擇會產生哪些影響？何禮賢教授：現在《管理辦法》因為還在徵求意見，估計原來設想的那些方案可能會有些變化，總體上限制使用是對的，但是反過來從抗生素的教育以及一些管理措施的推行讓醫生能自覺地接受這樣一些要求，變成自己主動的一個行為的話，這個是很重要的。也是抗生素合理使用的一個最基本的環節。行政措施在一定程度上是需要的，但不能完全靠行政措施。怎麼樣提高醫生在處理感染性疾病的能力方面，這是一個最基本的要求。- 最新資料
-
- 第四代頭孢菌素新品種：頭孢噻利
- 頭孢噻利對銅綠假單孢菌和甲氧西林耐葯金葡菌的體外抗菌作用研究
- 頭孢噻利對臨床常見細菌體外抗菌活性的多中心研究
- 頭孢噻利體外抗菌作用研究
- 網友提問 更多>
-
- 頭孢四代抗生素能否作為血液科粒細胞缺乏患者的院內感染的首選?
- 頭孢噻利在沒有葯敏試驗結果回報前可以使用嗎？現在還支持重鎚猛擊嗎？
- 作為一線醫生，我們沒有選擇4代頭孢菌素的許可權，您剛才提到要較多使用，如何規避這個問題？
- 病毒性感染能選用抗生素嗎
- 我在一家三甲醫院實習，最近醫院查抗生素應用查的非常嚴。我在科室的醫生都說即使血象高能不用就不用，怕超出醫院給的指標，轉而用中成藥。我感覺現在就像政治任務，不是長久之計，有沒有更好的解決方法？
- 第四代頭孢菌素的應用是否也要處方多樣化
- 頭孢噻利能否應用於預防用藥？
- 抗感染治療中降階梯策略中，應如何選擇藥物？
- 病毒感染性疾病一定不能用抗生素？
- 請問現在中國監測非發酵菌對四代頭孢的耐葯情況如何？
推薦閱讀：