Nature重磅：生存期翻倍！CRISPR技術改造的「現貨」CAR-T或能有效治療T細胞惡性腫瘤丨醫...

07-09

今天是2018年3月12日

農曆正月二十五

醫麥客：T細胞攻擊T細胞，靠譜嗎？

2018年3月12日/醫麥客 eMedClub/--2017年底，《Nature》雜誌上在線發表了一篇重磅論文：PD-1抑製劑免疫療法在T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)的癌症小鼠模型中，非但沒發揮抗癌作用，而且還促進了腫瘤的進展。

結果似乎是意料之中，畢竟在T-NHL中，T細胞本就是腫瘤細胞。因此在當前的癌症治療領域，能夠「一手遮天治療」的免疫療法似乎在複發率和死亡率較高的T細胞惡性腫瘤這裡栽了個大跟頭！既然PD-1/PD-L1不行，那CAR-T能行嗎？

事實上，由於患者自身的很多T細胞都是癌性的，無法獲得足夠的T細胞進行改造，另外CAR-T細胞和癌性T細胞之間目標抗原的共同表達會導致CAR-T細胞的自相毀滅，這些問題都限制了CAR-T細胞療法的發展。

用T細胞攻擊T細胞，靠譜嗎？

但來自聖路易斯華盛頓大學醫學院的科學家們卻並不那麼認為，他們利用基因編輯技術CRISPR來對人T細胞進行了改造，去除了CD7 和T細胞受體α鏈(TRAC)表達，這是一種針對CD7 T細胞惡性腫瘤，避免了「自相殘殺」的off-the-shelf CAR-T細胞療法(UCART7)。其能夠在保護正常T細胞的情況下，對癌性T細胞發起攻擊。研究結果於近日發表在權威學術期刊《Nature》子刊《Leukemia》上。

右：John DiPersio博士(圖片來源 medicine.wustl.edu)

值得注意的是，這種經過基因編輯技術改造的T細胞，可以使用任何供體的T細胞，不再需要免疫相似的「匹配」供體。當然也不再需要患者自身的T細胞，這一點很重要，畢竟患者自身的很多T細胞都是癌性的。

Siteman癌症中心(圖片來源 outlook.wustl.edu)

作為該研究的高級作者，John F. DiPersio博士(Siteman癌症中心，Barnes-Jewish醫院)表示：「癌性T細胞和正常T細胞的表面上具有完全相同的CD7蛋白」。基於此，DiPersio的團隊首先制定了開發創新性的、以CD7為靶點的CAR-T細胞戰略，其可以識別並殺死表面表達CD7的細胞。

他表示：「但是如果我們改造的T細胞是以CD7為靶點，這種T細胞必然會攻擊癌細胞和正常的T細胞，自然就得不償失。為了防止這種T細胞自殺，我們使用基因編輯技術CRISPR/Cas9將正常T細胞表面的CD7去除。」同時消除治療性T細胞將正常組織視為異物的能力。

在體內模型中，UCART7殺死了T-ALL患者的原發性腫瘤，沒有誘發GvHD(圖片來源Leukemia)

為了達到這一目的，研究人員用遺傳學方法刪除了T細胞受體α(TCRa)亞基。通過這種方法，使得來自任何正常供體的T細胞都可以使用，而且無引發危及生命的毒性反應的風險，例如移植物抗宿主病(GVHD)，即T細胞攻擊宿主器官，有時甚至會導致死亡。而且這種新的方法對CAR-T領域也可能具有廣泛的影響，對於出現複發性T細胞惡性腫瘤的任何患者，都可以提前採集健康供體的T細胞並進行儲存。

Matthew L. Cooper博士(圖片來源 oncology.wustl.edu)

論文的第一作者，Matthew L. Cooper博士說：「我們對這些T細胞進行了基因修飾，因此它們不會引起移植物抗宿主疾病，但仍能殺死癌細胞。而且，這種方法的另一個好處是，患者在診斷後可以更快地接受治療。我們不需要提取病人自身的T細胞，花費較多的時間對其進行改造，同時，我們也不需要找到匹配的捐贈者，我們可以從任何健康供體中收集T細胞，並提前準備好基因編輯改造的T細胞，也就是所謂的「off the shelf(現貨)」CAR-T細胞療法。」

CD7 Δ CART7在體內的有效性(圖片來源Leukemia)

值得高興的是，目前，研究人員在從人體中移植T細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)的小鼠模型中已經證實了這一方法是有效的。結果顯示：接受基因編輯改造的以CD7為靶點的T細胞治療組(CD7 Δ CART7)的小鼠，中位生存期為65天，而接受以另一種蛋白為靶點的工程化T細胞治療的對照組(CD7 Δ CART19)小鼠，中位生存期僅有31天。對於缺乏將正常組織認為是異物的分子機制的T細胞，研究人員在接受其治療的小鼠中未發現移植物抗宿主病的證據。此外，研究人員還發現，在首次注射之後，治療性T細胞在血液中能夠保留至少6周，表明其在腫瘤複發之後還能夠重新激活，以殺死癌性T細胞。

由於T細胞惡性腫瘤代表了一類具有破壞性的血液癌症，而且兒童和成人患有這種疾病的複發率和死亡率很高，因此，該研究團隊為了開發針對這類癌症的首款臨床可行的靶向治療方法，目前，他們正在擴大經基因編輯改造的CAR-T細胞的生產規模，以進行接下來的臨床試驗，該團隊希望能夠在Siteman癌症中心完成這項研究。

參考出處：

CRISPR enhances cancer immunotherapy

DOI: 10.1038/s41375-018-0065-5

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