腫瘤治療：抑制血管生成或促進血管正常化

1971年，Judah Folkman博士和他在美國波士頓兒童醫院（Boston Children』s Hospital）的同事首次提出腫瘤生長和轉移需要血管生成過程參與的觀點，也即通過抑制腫瘤的血管生成可以達到治療腫瘤的目的。基於這一理論，10種之多的血管生成抑製藥物被批准用於臨床治療。它們中的大部分都針對不同種類的生長因子，或生長因子受體，表1列出了代表性藥物。

表1 血管生成抑製藥物

但隨著近年來的臨床研究，發現血管生成抑製藥物的臨床療效有限，有些患者運用血管生成抑製劑後反而轉移加快。那麼血管生成抑製劑是否能有效抑制腫瘤轉移，挽救癌症患者生命？血管生成抑製劑又為什麼不能發揮本來功效，挽救癌症患者生命？是否有解決辦法或思路？帶著這些問題，小編整理了近年來有關血管生成領域的最新研究成果，分三個篇章進行簡單介紹。

第一篇 血管生成抑製劑臨床效益不明顯

【1】抗血管生成藥物可能加速腫瘤轉移

抗血管生成藥物可以減少腫瘤的血供，抑制其生長，因此在癌症治療領域顯示出良好的前景。臨床醫生經常採用單葯或合併其他化療藥物的治療方案。但是，與其他抗腫瘤藥物一樣，抗血管生成藥物在使過程中用也會出現耐藥性。Pàez-Ribes和Ebos發表於《腫瘤細胞》上的臨床前實驗研究發現，根據治療情況的不同，抗血管生成的治療在理論上會增加腫瘤侵襲和擴散的可能性。雖然這種藥物早期效果對患者是有利的，但實驗結果對其遠期療效提出了質疑和擔憂。

許多研究卻顯示，宿主和腫瘤細胞對VEGF介導信號缺失的反應是非常複雜的。在小鼠，敲除VEGF基因會造成胚胎死亡。如果血管內皮細胞缺失該基因，就會出現血栓、出血及纖維化表現。此外，抑制VEGF不僅會影響腫瘤血管生成，還會影響宿主正常組織。在無瘤小鼠，抑制VEGF活性後，代償性旁路途徑就會活化，由此推斷患者體內腫瘤的侵襲和轉移能力也相應增強。Ebos以往研究證實，抗VEGF治療會升高血漿蛋白G-CSF、PlGF和SDF1的水平，這些蛋白可促進腫瘤細胞的浸潤和轉移。缺氧也會動員骨髓源性細胞的代償性反應，從而增加腫瘤的侵襲性，促進血管生成。

生物谷推薦原文：Sarah Seton-Rogers Metastasis: When good drugs do bad things.Nature Reviews Cancer

Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis.

Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell

【2】Nature：癌症治療的局限性

抗血管生成藥物主要是通過影響腫瘤內的血管形成來用於癌症治療。但這些藥物似乎也可能會降低另一些抗癌藥物的效率，增強腫瘤的侵襲性。

腫瘤生長依賴於新血管形成以確保持續供給氧氣和營養。基於此，臨床上常採用抗血管生成藥物單獨或聯合常規的細胞毒類藥物來治療某些類型的癌症。然而直到現在研究人員對於這些聯合治療發揮功能的詳細機制仍不是很清楚，越來越多的研究數據揭示這些治療具有局限性。

近日來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學醫學中心的Van der Veldt等在新研究中發現血管生成抑製劑可以減少細胞毒性藥物傳遞至患者腫瘤部位，由此影響藥物治療效果。在另一項研究中，來自美國密歇根大學的Conley等則發現腫瘤可通過累積特別具有侵襲性的細胞來適應抗血管生成治療。這兩篇研究論文分別發表在《癌細胞》（Cancer Cell）和《美國科學院院刊》（PNAS）上。

通過發表於國際知名期刊上的代表性論文，我們不難得出「血管生成抑製劑臨床效益不明顯，有治療局限性」這一論斷。而針對臨床患者或是實驗室動物模型運用血管生成抑製劑藥物後，腫瘤沒有得到完全控制的現象，當前主要存在以下兩種解釋：1）調控血管生成是一個網路，涉及到多個蛋白或是信號通路，單靶藥物抑制某一蛋白後，血管生成往往出現代償性現象；2）腫瘤患者體內新生血管結構不完整，通透性較差，一些治療藥物不能有效地達到病灶部位。

因此，科學家積極在傳統道路「抑制血管生成治療腫瘤」的道路上繼續摸索，尋找出了調控血管生成的新蛋白/基因或是信號通路，表2是代表性研究成果：

第二篇 調控血管生成的新機制（表2）

雖然新發現了一系列調控血管生成的新蛋白/基因，或許將來可能論證這些蛋白的可成藥性，並成功開發出安全的血管生成抑製藥物，但仍舊不能保證臨床患者治療一段時間後，是否會出現血管生成代償性通路，最壞的結果也許會加速腫瘤轉移，而這些都不是藥物開發的初衷。

近年來發現腫瘤血管生成的輕率性，導致生成的是不成熟和畸形的血管。由於抗癌藥物是通過血流被帶到腫瘤處，異常的血管形成也會阻礙藥物傳遞。那麼如果不是阻止血管生成，而是幫助腫瘤血管更加完全的成熟，那麼怎樣呢？腫瘤殺傷治療能夠更有效地到達它們的靶點嗎？

第三篇 「逆向」思維 血管正常化治療癌症

【1】腫瘤血管正常化有助化療藥物遞送

旨在提高癌症治療的結果的抗血管生成藥物和納米藥物兩種治療策略的結合只有當使用最小納米藥物的時候，這兩種治療策略的結合才可能是成功的。美國馬薩諸塞州總醫院（MGH）研究人員在《自然納米技術》上發表文章稱：腫瘤組織內血管正常化能提高標準化療藥物的傳遞，可以阻止更大的納米藥物分子進入腫瘤血管。

麻省總醫院放射腫瘤科斯蒂爾腫瘤生物學實驗室Vikash P. Chauhan說：我們發現血管正常化不僅促進了最小的納米藥物進入癌細胞，我們還發現最小的納米藥物天生就比大的納米藥物能更容易穿透腫瘤組織，這表明小的納米藥物可能是治療癌症的理想選擇。

腫瘤血管往往雜亂無章,這防止了化療藥物傳遞到細胞無法靠近腫瘤血管，並且血管的血漿滲漏性增加腫瘤內的壓力能進一步減少藥物滲透到腫瘤組織能的能力。通過抑制血管生成藥物的治療可以減少這些異常，這一過程被稱為血管正常化，其與標準化療藥物聯合運用已被證明可以改善某些癌症的治療。

麻省總醫院團隊編寫了一個數學模型預測，腫瘤血管壁異常大的毛孔導致腫瘤內壓力增加，阻礙藥物進入腫瘤內，抗血管生成治療減少毛孔孔徑減少瘤內壓力，使得這些藥物分子通過大小合適的毛孔進入腫瘤血管。

【2】奇思妙想，「逆向」癌症新療法

在發表於Cancer Cell雜誌的一篇論文中，來自美國桑福德-伯納姆醫學研究所的研究人員發現了一種促進腫瘤血管成熟過程的分子。

我們的研究發現表明能夠調控這一分子可以使得我們解決血管異常導致的各種問題，包括低效率的腫瘤藥物傳遞，Masanobu Komatsu博士說。

以往針對腫瘤血管生成的癌症療法的開發是基於一種簡單的假設：破壞供養腫瘤的血管，腫瘤細胞就會飢餓而死。儘管一些設計減緩或阻止血管生成的藥物已經取得了一些成功，然而眾所周知腫瘤細胞擅長在喪失營養和氧氣的環境中生存。因此，抗血管生成藥物是對抗腫瘤的醫藥軍火庫中一種可能的武器，但還不夠，還需要有其他的。

Komatsu的策略是基於對一種稱為R-Ras的特異蛋白的新認識。他和他的研究小組發現R-Ras幫助了血管成熟。這一蛋白被發現在正常、成熟血管中呈高水平。另一方面，腫瘤血管通常R-Ras水平很低，導致了它們的不成熟特性。這一發現有可能為改善癌症藥物傳遞提供一種新方法。

【3】一種蛋白可使異常腫瘤血管正常化

比利時科學家成功解密了一種新的防癌機制。研究人員發現，利用HRG（富含組氨酸糖蛋白）可使異常的腫瘤血管正常化，進而防止腫瘤細胞轉移，提高化療效果。在人體中，所有組織的生長都需要通過血管來提供氧氣和營養，但腫瘤生長的速度遠遠超過正常組織，並有較高的營養需要，因此，腫瘤細胞開始產生生長因子，刺激新血管的生長，由此造成血管形態異常。異常的血管形態導致血流不暢，氧氣供應減少。而氧氣供給不足會使癌細胞發生轉移，最終形成惡性腫瘤。此外，血管形態異常也使抗癌藥物無法到達病灶，使治療效果大大降低。

傳統的治療癌症方法為抗血管生成療法，主要致力於消除生長因子，結果卻加劇了腫瘤的轉移。正因為如此，近年來在抗血管生成療法中，腫瘤血管正常化更加受到關注。此外，通過抑制生長因子（PlGF）的抗生長因子療法也正作為治療癌症的新手段進行測試。

深入研究了HRG抗腫瘤活性及其機理，實驗結果表明，HRG這種分布在腫瘤間質的蛋白質可防止腫瘤生長和擴散，刺激腫瘤血管正常化。其基礎是較大腫瘤有較高的氧氣需求。然而，腫瘤血管的形狀異常，導致血流不暢和氧氣供給不足，缺氧刺激癌細胞轉移。HRG在控制腫瘤生長和擴散的同時，還可以PlGF，進而可以使異常的腫瘤血管恢復正常。

【4】血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑製劑有助於腫瘤血管結構和功能正常化

實體瘤結構與功能異常的特徵在於其微血管形成，並且微血管形成介導了數種有害的腫瘤行為。血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）是一種抑制內皮細胞Tie-2受體酪氨酸激酶的物質，在本研究中，為了確定VE-PTP對阻礙腫瘤血管成熟所起的作用，來自美國哈佛醫學院的Shom Goel等設計了相關研究，研究結果發表在JNCI 8月的在線期刊上。

AKB-9778是VE-PTP抑製劑。研究者通過體外實驗和斑馬魚胚胎血管形成的載體實驗確定了VE-PTP對內皮細胞（EC）s的效果。研究者應用小鼠乳腺癌模型及自發轉移和試驗轉移模型就AKB-9778對腫瘤血管形成、腫瘤生長和轉移進展的效果進行了研究。最後研究者採用內皮一氧化氮合酶（eNOS）缺乏的小鼠來確定eNOS在介導VE-PTP抑制方面所起到的作用。所有的統計檢驗都在雙側進行。

AKB-9778誘導ECs中的配體非依賴性Tie-2的激活，會阻礙斑馬魚胚胎的血管生成。AKB-9778通過維持血管的成熟度來延遲早期乳腺腫瘤的生長；通過預防腫瘤細胞外滲來減慢微轉移的速度，從而可以延長患者的生存期。AKB-9778還能穩定原發腫瘤血管、增加腫瘤灌注和對放療的反應。內皮一氧化氮合酶部分介導AKB-9778對腫瘤血管形成的作用。

本研究結果證實了VE-PTP抑製劑能使腫瘤血管的結構和功能正常化，這主要是通過激活Tie-2實現的，從而可以延緩腫瘤的生長、減慢腫瘤轉移進展，以及增強對同時所進行的細胞毒治療的應答。

編者語：傳統意義上的「單藥物，單靶標」思路也許並不適用於血管生成抑制，血管生成調控網路的複雜性使得單純抑制一個蛋白/基因，會出現代償性血管新生通路。因此編者以為在抗癌這部「劇」中，在化療藥物充當「主角」後，抗血管生成治療藥物或許只能充當「配角」。除了與化療藥物或是抗增殖藥物聯合運用外，中藥多成分多靶點抗血管生成作用也是一種思路。同時正如本文中提到，血管處於「正常化窗口期」，腫瘤異常的微血管和微環境趨向「正常化」，有利於改善藥物的輸運並提高腫瘤細胞對放化療的敏感性。因此，研究抗血管生成治療實體腫瘤時血管正常化期間血液灌注和藥物的輸運規律是十分必要的，能夠在一定程度為制定合理的腫瘤聯合治療方案提供參考。（生物谷Bioon.com)

關鍵詞：癌症,腫瘤

信息來源:生物谷

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