腦出血後應繼續抗血小板治療嗎？

　　腦出血(intra cerebral hemorrhage,ICH)後倖存患者始終面臨ICH複發的風險，由於這些患者通常存在需要進行治療的缺血性卒中危險因素，因此也面臨缺血性卒中的風險。有鑒於此，在對這些患者進行卒中二級預防時，不可避免地需要進行包括抗血小板葯在內的抗栓治療，這無疑使醫生在制定預防策略時陷入兩難：進行以阿司匹林為代表的抗血小板治療可能會增高ICH複發風險，而不進行這種治療則有可能發生缺血性卒中。例如，當遇到1例存在認知損害並因短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks,TIA)而接受阿司匹林治療的81歲女性，突發頭顱CT掃描證實的左側顳葉ICH且MRI檢查發現腦微出血（cerebral micro bleeds,CMBs)時，是否可在ICH發病後堅持（或重啟）抗血小板治療呢？不同學者的意見並不一致。

　　一、ICH發病後可堅持抗血小板治療——支持者的觀點

　　Al-Shahi Salman和DennisC認為，至少有4個理由支持類似本例患者在ICH發病後可堅持抗血小板治療。

　　首先，就有TIA史的高齡患者而言，採用阿司匹林進行血管病的二級預防可使全部嚴重血管事件、全部卒中和冠狀動脈事件顯著減少，並可抵消顱內出血風險的無顯著意義增高，即其風險效益比是可以接受的。因此，理應對有TIA史的患者進行阿司匹林抗血小板治療。

　　其次，並不能肯定服用阿司匹林對此例患者的ICH發病究竟起了多大作用。雖然不可否認年齡相關性小血管病為ICH的病因，但其同時也是TIA、認知能力減退和CMBs的基礎。相反，並不清楚阿司匹林究竟是本例患者ICH的直接病因，或僅僅是促發因素之一。誠然，ICH最為有效的二級預防方法是降低血壓，因此應開始服用抗高血壓葯。但重啟阿司匹林治療安全嗎？在缺乏隨機對照試驗證據的情況下，這的確是一個兩難的問題。然而，一項針對另一種出血情況進行的隨機對照試驗對消化性潰瘍出血後繼續服用阿司匹林的影響進行了探討，結果顯示，雖然消化性潰瘍出血風險出現非顯著性增高，但全因性死亡卻顯著減少。Al-Shahi Salman和Dennis認為，這項試驗至少提供了服用阿司匹林相對安全的佐證。

　　再次，觀察性研究顯示，ICH後服用阿司匹林並不會顯著增高有癥狀ICH風險。至少有3項觀察性研究針對這一問題進行了探討。Chong等的研究顯示，在任何ICH發病後重新開始阿司匹林治療的患者全部血管事件（缺血性和出血性）減少一半：阿司匹林組血管事件發生率為52/(1000例年），而非阿司匹林組為113/(1000例年）（P=0.04)。針對這些研究進行的單變數分析顯示，在ICH發病後重啟阿司匹林治療不會顯著增高ICH複發風險。一項研究對104例腦葉ICH患者（與本例患者相似）隨訪3年，期間共發生29例複發性ICH，多變數分析顯示在ICH發病後服用阿司匹林與ICH複發相關[校正風險比（hazard ratio,HR)3.95，95%可信區間(confidence interval,Cl)1.6——8.3]，但這種相關性主要源於CMBs的增加。更為重要的是，這項研究的多變數模型可能存在過度擬合，有可能誇大了服用阿司匹林與ICH複發風險之間的相關性，因此需要其他試驗加以驗證。而且，根據常規標準，服用阿司匹林或許會增高腦葉ICH後ICH複發風險，但其影響程度不足以超過偏倚或混雜因素的影響。

　　最後，鑒於觀察性研究均未顯示顯著的有害影響，因此不能排除重新開始阿司匹林給這例患者帶來的潛在益處。有證據提示，在不同醫院的臨床實踐中，ICH發病後重啟抗栓治療的患者比例存在差異，而且不能用患者特徵來解釋。因此，要解決這個兩難的問題，迫切需要進行相關隨機對照試驗。可喜的是，在英國進行的重啟或終止抗栓治療隨機試驗（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,RESTART)已經啟動。該試驗旨在調查CMBs與重啟抗血小板治療的相互作用，目前已在89家醫院登記了70例受試者。

　　總之，在缺乏能指導臨床實踐的隨機對照試驗證據的情況下，Al-Shahi Salman和Dennis贊成對類似本例的患者重啟阿司匹林治療，理由是對此類患者有益。

　　二、腦葉ICH發病後應終止阿司匹林治療——反對者的意見

　　Falcone和Rosand指出，自發性ICH的治療結果始終令人失望，不僅病死率高（40%)，而且多達50%的倖存者遺留嚴重殘疾。更為遺憾的是，ICH倖存者始終面臨ICH複發的巨大風險。對於在服用阿司匹林期間發生腦葉ICH且存在CMBs的患者（例如本例患者），Falcone和Rosand認為應終止阿司匹林治療，理由是繼續抗血小板治療很可能對患者有害。

　　首先，不同部位ICH的病因存在差異。幕上深部結構（基底節和丘腦）ICH以長期高血壓導致深穿支慢性血管損傷為主要病因，而腦葉ICH(尤其是老年腦葉ICH)通常提示與腦澱粉樣血管病(cerebr alamyloid angiopathy,CAA)有關。雖然確診CAA的金標準是活體腦組織或屍解病理組織學檢查，但建立在臨床和放射學參數基礎上的波士頓標準允許做出CAA的臨床診斷。本例患者單純表現為有癥狀腦葉ICH，結合其年齡和MRI顯示存在CMBs，高度提示可能為CAA相關性ICH。

　　其次，澄清本例患者CMBs的部位十分重要，因為腦葉CMBs通常與CAA相關，而深部CMBs則缺乏這種相關性。假如本例患者的CMBs位於腦葉，則其ICH病因很可能為CAA。在本例患者的既往史中，認知損害更支持其很可能為CAA相關性ICH。

　　綜合上述分析，Falcone和Rosand認為本例患者終止阿司匹林治療可能更好。CAA作為本例腦葉ICH的可能病理學基礎，意味著其不太可能從抗血小板治療中獲益。雖然大量證據提示CAA可導致缺血性和出血性卒中，但並無支持抗血小板葯能有效預防CAA相關性缺血性卒中的強有力證據。相反，更強烈的證據提示抗血小板葯可能給此類患者帶來傷害。與深部ICH相比，腦葉ICH倖存者面臨的ICH複發風險更高。一項對207例ICH倖存者進行的研究顯示，腦葉ICH患者2年複發風險為22%，而深部ICH患者僅為4%。另一項分析顯示，阿司匹林治療會使確診或高度疑似CAA患者的ICH複發風險增高4倍。此外，有研究表明，在ICH發病前曾經服用阿司匹林的患者基線血腫體積增大27%，而後者是腦葉ICH患者臨床轉歸的最有效預測因素。因此，Falcone和Rosand認為，本例患者接受抗血小板治療不僅會增高ICH複發風險，而且一旦出現ICH複發，其後果可能更加嚴重。

　　Falcone和Rosand建議，應遵循「無害優先血性卒中(primumnonnocere）」原則。本例患者已存在認知損害，而且接近美國女性的平均預期壽命，其ICH發病後遺留嚴重殘疾的風險高達50%。讓其暴露於阿司匹林不僅可能會增高複發風險，而且倘若再次發生ICH，還可能會導致臨床轉歸惡化。在這種情況下，除終止阿司匹林治療外，Falcone和Rosand主張應嚴格控制血壓，因為血壓過高同樣會增高CAA相關性ICH的複發風險。

　　三、阿司匹林治療疑似CAA相關性ICH患者時需個體化——其他觀點

　　Selim和Molina認為，本例患者的情況其實很簡單，其發生腦葉ICH的最可能病因是CAA。因此，具體的問題應是疑似CAA患者服用阿司匹林安全嗎？因為CAA以血管壁內澱粉樣蛋白沉積並引起血管壁變性為特徵，更易發生破裂和出血。

　　高血壓性ICH患者應長期服用阿司匹林已達成共識，但CAA患者（尤其是罹患ICH的患者）是否應用阿司匹林一直存在爭論。為了證實本例患者不用阿司匹林或許更好，Falcone和Rosand引用了2項觀察性研究的證據，一項顯示腦葉ICH倖存者的ICH複發風險非常高，另一項的多變數分析顯示與服用阿司匹林相伴的是ICH複發風險增高4倍。然而，Selim和Molina注意到，儘管第1項研究隊列中在ICH發病後服用阿司匹林的患者比較多，但與腦葉ICH後倖存患者的ICH複發風險增高並無肯定的相關性（HR0.8，95%CI0.3-2.3；P=0.73）；而第2項研究的單變數分析顯示，在ICH發病後服用阿司匹林與腦葉ICH複發無關。因此，Salman和Dennis認為，上述2項研究所發現的相關性可能存在誇大。儘管Salman和Dennis不否認CAA是ICH的重要病因，但他們同時強調CAA未必會導致ICH，而且CAA患者發生的ICH並非總是由CAA所致。

　　反對進行抗栓治療的另一個理由是本例患者存在可能以CAA為病理學基礎的CMBs；而在服用阿司匹林的個體中，CMBs的患病率高於未服用阿司匹林者。但是，Selim和Molina注意到，這一觀點是基於非前瞻性橫斷面研究結果提出的，由於此類研究容易受到適應證混雜的影響，難以澄清其因果關係。事實上，雖然早期匯總分析提示服用阿司匹林與ICH風險增高相關，但這種增高的風險似乎很低（阿司匹林治療10000例患者可增加12例出血性卒中）。另一方面，目前始終缺乏針對CAA患者服用阿司匹林與ICH複發風險的基於人群的前瞻性隨機試驗資料。

　　面對上述諸多不確定性，究竟應如何去治療類似本例的患者呢？Selim和Molina同意應嚴格控制血壓使ICH複發風險降至最低的觀點。而對於為了避免可能的傷害應終止阿司匹林治療或主張應重啟阿司匹林治療以便更有效地進行二級預防的爭論，應以前瞻性試驗為背景。因此，他們支持應登記類似的患者進行前瞻性研究。

　　Selim和Molina認為，在強調CAA與ICH複發風險相關性的同時，不能忽視臨床危險因素在CAA患者總體ICH複發風險中的可能作用。現有的證據表明，某些臨床危險因素對攜帶載脂蛋白Eε2等位基因的CAA患者影響可能更大。雖然CMBs的存在和數量可能會增高阿司匹林服用者ICH複發風險，但現有的資料並不支持這一觀點。儘管現有的資料支持應限制CAA患者服用阿司匹林，但這種支持不具壓倒性。因此，Selim和Molina主張應謹慎權衡阿司匹林治療不同CAA患者的風險與效益比，即重啟阿司匹林治療帶來的出血風險應大於終止阿司匹林後的缺血性卒中風險，反之亦然。反觀本例患者，提示應重啟阿司匹林治療的唯一線索是TIA史。但不應忘記，在CAA背景下發生的短暫的局灶性神經功能缺損更多是由出血（尤其是腦表面鐵沉積或大腦凸面蛛網膜下腔出血）引起的局灶性性發作，而非TIA。尤其重要的是，CAA患者發生TIA更可能預示著面臨有癥狀ICH的高危風險。倘若屬於上述特殊情況，讓患者服用阿司匹林或許不具備有利的風險/效益比。相反，如果患者同時存在高血壓、心臟病或高脂血症等其他危險因素，則Selim和Molina將推薦服用阿司匹林。Selim和Molina承認，目前尚缺之阿司匹林劑量和其他常用抗血小板葯（如氯吡格雷和Aggrenox)對CAA患者ICH風險影響的充分評價，亟需進行基於人群的大樣本前瞻性隨機對照試驗，以指導疑似CAA患者的抗血小板治療。

　　四、結語

　　由於缺乏前瞻性隨機對照試驗，有關在ICH發病後，尤其是基線MRI顯示CMBs的ICH倖存者是否應繼續或重啟以阿司匹林為代表的抗血小板治療依然有許多問題沒有答案。首先，並不清楚在ICH發病後繼續或重啟抗血小板治療是否有益。Flynn等對417例ICH倖存患者出院後應用抗血小板葯與預後事件進行了隨訪分析。結果顯示，這些患者的繼發性缺血事件（缺血性卒中和心肌梗死）比複發性ICH更多見。在該研究中，總共120例（28.8%)患者在出院後2d——7.5年（中位數14.8個月)時開始抗血小板治療，其缺血性卒中和心肌梗死風險顯著降低，而ICH複發風險並未顯著增高（HR1.07，95%CI0.24——4.84)，提示抗血小板治療帶來的預防缺血事件的益處可能超過ICH複發風險的增高。然而，最近由Gathier等對一個小樣本抗凝治療相關性ICH患者隊列進行的隨訪表明，不論是重啟抗凝治療，還是開始抗血小板治療，均有導致包括ICH在內的任何卒中風險增高的趨勢。不過，該研究結果不具有做出臨床推薦的效力，需要增加樣本量進一步研究。

　　其次，接受抗血小板治療的患者是否易發生CMBs需要澄清。一項匯總分析顯示，不同研究的結果存在矛盾。例如，基於社區的大樣本鹿特丹研究顯示，抗血小板治療會顯著增高CMBs風險。針對ICH患者進行的研究顯示，服用阿司匹林者深部CMBs風險顯著增高（OR2.160，95%CI1.050——4.443)。不過，也有許多研究顯示抗栓治療並不會顯著增高CMBs風險。最近，日本的一項研究顯示，儘管服用阿司匹林與CMBs顯著增高相關，但這種相關性在校正高血壓後消失。

　　再次，在抗栓治療的背景下，基線CMBs陽性患者ICH風險是否更高同樣沒有答案。為了澄清這一問題，Soo等對接受單一抗栓葯治療（主要為抗血小板葯）的908例急性缺血性卒中患者隨訪26個月發現，基線CMBs陽性患者後來發生ICH的比率(4.4%，11/252)顯著高於基線CMBs陰性患者(0.6%，4/656；P<0.001)。然而，近期由Kwa等完成的一項研究則得出了不同的結論，對397例TIA和小卒中患者進行為期3.8年的隨訪顯示，雖然抗凝或抗血小板治療可使基線CMBs陽性患者的卒中風險進一步增高，但有癥狀ICH風險的增高並未達到統計學意義。不過，早期研究顯示，在抗凝或抗血小板治療的背景下，ICH發生率會隨著CMBs數量的增多而增高：CMB=0個時為0.6%、CMBs=1個時為1.9%、CMBs=2-4個時為4.6%、CMBs>5個時為7.6%(P<0.001)；同時，ICH相關性死亡風險也呈這種趨勢，分別為0.6%、0.9%、1.5%和3.8%(P=0.054)。進一步分析顯示，當CMBs>5個時，過高的出血風險(7.6%)將會超過益處，且ICH相關性死亡風險（3.8%)也超過缺血性卒中複發相關性死亡風險（1.3%)。此外，最近Charidimou等對來自10項隊列研究共3067例患者進行種族分層（亞洲人群與西方人群）後發現，CMBs與亞洲人群ICH顯著相關（OR10.43，95%C14.59——23.72)，而與西方人群的相關性僅具臨界意義(OR3.87，95%CI0.91-16.4；P=0.066)。相反，CMBs與西方人群缺血性卒中複發風險相關，而與亞洲人群無關。這提示，基線CMBs陽性與ICH風險的相關性存在種族差異，進行抗栓治療時需予考慮。

　　總之，越來越多的證據表明，CMBs意味著存在出血傾向並會增高ICH風險。抗栓治療可能會增高與CMBs相關的出血風險，尤其是存在ICH高危風險傾向的患者（如多發性CMBs和亞洲人群）。在制定治療決策時，應將ICH的其他危險因素考慮在內，如高齡、未經控制的高血壓、糖尿病、腎功能和小血管病變(尤其是CAA)。Wang等認為，在選擇抗栓葯時必須權衡風險效益比，「無害優先」原則更適用於面臨最高風險的患者。隨著更深人和更有針對性的隨機試驗的完成以及先進神經影像學技術的廣泛應用，相信會有助於對ICH發病後是否應該進行抗血小板治療的認識，進而優化這些患者的二級預防。

　　作者：解放軍第二五二醫院急診科 祖國友；解放軍66393部隊門診部 蘇克江

　　來源：國際腦血管病雜誌.2015,23(2):151-155