Cell：miRNA與癌症（三）

在癌細胞中參與正負反饋環是另一種miRNA常見的作用機制。這一點可通過miR-146a很好的證明， miR-146a通過NF- B信號激活，然後再通過靶向該信號的兩個上游激活因子TRAF6和 IRAK1（圖2C），負反饋作用於這一信號級聯反應。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾細胞中NF- B的活性，由此導致NF- B依賴性的骨髓樣肉瘤形成。也有研究證實NF- B信號通路在某些情況下利用了miRNA介導的正反饋環路。NF- B可以轉激活LIN28B，LIN28B編碼的RNA結合蛋白可阻斷let-7前體的加工，加速翻轉。Lin28B依賴性的let-7下調可導致let-7靶蛋白IL-6上調，進一步刺激NF- B。一旦被激活，該環路就會從一個穩定的狀態轉換到另一個狀態，持續生成的IL-6激活促癌STAT3信號通路，let-7的下調會失去對致癌靶蛋白包括MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接轉激活LIN28B，由此降低它的負調控因子let-7的表達，形成一個重疊的正反饋迴路。其他似乎參與了類似正反饋信號通路執行致癌信號程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。藉助於MAPK/ERK信號激活，miR-21可以抑制這一信號級聯反應的負調控因子。而當miR-143/145靶向的Kras激活時，miR-143/145會受到抑制（圖2D）。在這些例子中，恢復正常的miRNA活性將導致負反饋環路恢復，正反饋迴路阻斷，由此降低致癌信號。

最後，我們認為miRNAs執行了信號緩衝（signal-buffering）的作用。通過靶向信號通路的正負調控因子，這些miRNAs有可能在不同的細胞環境下促進或是抑制了腫瘤形成，這取決於哪個靶標對特定細胞類型發病機制最至關重要。miR-26家族似乎就複合這一模式（圖2E）。在肝細胞癌（HCC）中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，這些miRNAs的低表達與患者的縮短生存期相一致。在肝癌細胞系中表達miR-26a可抑制多種G1期 cyclins蛋白部分誘導細胞周期阻滯，將miR-26a導入HCC小鼠模型中可有效抑制腫瘤形成。而與之相反的是，在肝癌中發揮腫瘤抑制作用的miR-26，在神經膠質瘤中這一miRNA家族卻起的是促腫瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF誘導的神經膠質瘤形成，最有可能是因為miR-26a直接靶向了PTEN，一個在許多癌症類型中的關鍵腫瘤抑制因子。很顯然還需要開展更多的研究更進一步確定miR-26促癌或抗癌功能佔主導地位的細胞環境的特徵，以及這些相反活性下的全套靶標。儘管如此，這個例子還是突現了不同的表型輸出有可能是由於miRNA介導對由正負調控因子組成的複雜靶向網路的異常調控所致。