科普 | 你們科室新診斷的子宮內膜癌患者都進行Lynch 綜合征篩查了嗎？

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Anne M.Mills,MD*，Sofia Liou,BA*，James M. Ford,MD，Jonathan S.Berek,MD，Reetesh K.Pai,MD*，Teri A.Longacre,MD*

* 加利福尼亞斯坦福大學醫學院病理科

加利福尼亞斯坦福大學醫學院婦產科

加利福尼亞斯坦福大學醫學院腫瘤部醫學科

譯者：李國霞 復旦大學附屬閔行醫院

Lynch綜合征（Lynch syndrome ，LS）是由DNA錯配修復（MMR）基因胚系突變引起的一種常染色體遺傳性疾病。突變攜帶者中進展為結直腸癌和子宮內膜癌的風險大大提高。鑒於目前推薦使用免疫組化染MMR蛋白的方法對所有新診斷的結直腸癌進行普遍又節約成本的篩查，本文我們評估了一般人群中子宮內膜癌系列病例的MMR蛋白表達情況。對來自同一所醫學院校自1997年到2013年間所有原發性子宮內膜癌系列病例進行評估，共605例，包括不同的患者年齡、家族史或組織學特徵。

評估方法包括免疫組化檢測MMR蛋白（MLH1、MSH2、 MSH6和PMS2）及對MLH1/PMS2表達缺失的病例進行DNA甲基化分析。一小部分病例進行了胚系突變檢測。

結果證實，MMR表達缺失、非甲基化的子宮內膜癌有40例：其中3例為MLH1/PMS2蛋白表達缺失，37例為MSH6/MSH2蛋白表達缺失。50歲以下的患者僅佔25%（年齡範圍：39-88歲），其中有1例標本是子宮切除以降低患癌風險。僅15%的患者有癌症病史，其中僅2名患者有結直腸癌病史。大多數子宮內膜癌（80%）為單純的子宮內膜樣癌；2例為混合性子宮內膜樣癌/黏液性癌，1例為黏液性癌，1例為漿液性癌，2例為透明細胞癌，2例為癌肉瘤。對子宮內膜癌病例進行分級，病例為FIGO1級、2級和3級的比例分別為40%、34%和26%。13%病例發生於子宮下段，23%病例腫瘤內有淋巴細胞浸潤。行胚系突變檢測的病例中，LS相關胚系突變的病例有41%不伴任何傳統推薦進行LS篩查的指征（即 年齡≤50歲、符合Bethesda指南標準的個人/家族癌症史、存在MMR相關腫瘤的形態學特點或腫瘤位於子宮下段）。

我們的這些數據提示，運用臨床、組織病理學和傳統篩查參數會漏診相當數量的LS相關子宮內膜癌病例，支持對所有新診斷的子宮內膜癌普遍進行LS綜合征篩查。

圖1. 61歲患者普通型子宮內膜樣腺癌（A），MSH2（B）和MSH6（C）蛋白表達雙缺失，但MLH1（未顯示）和PMS2（D）蛋白表達正常。隨後的基因檢測證實有MSH2胚系基因突變。

圖2. 77歲患者高級別子宮內膜腺癌（A和B），顯示只有MSH6（C）蛋白表達缺失，而MSH2（D）、MLH1（E）、和PMS2 （F）蛋白表達均正常。該腫瘤有MSH6胚系基因突變。

圖3. 58歲患者子宮內膜腺癌（A和B），只有MSH6蛋白表達缺失（C），而MSH2（D）、MLH1（E）和PMS2（F）蛋白表達均正常。隨後的基因檢測證實有MSH6胚系基因突變。1例子宮內膜息肉患者隨後監測息肉摘除標本發現粘膜內癌，也顯示MSH6蛋白表達缺失（H）。注意腫瘤中混雜的淋巴細胞顯示MSH6蛋白表達正常（C圖中箭頭所示）。

圖4. 檢測子宮內膜腺癌MMR缺失的流程圖。先用MSH6和PMS2這兩種抗體初篩，隨後對MSH6或PMS2蛋白表達缺失的病例進行MSH2或MLH1免疫組化檢測。

*如果臨床高度懷疑LS，可考慮對非腫瘤組織/外周血行MLH1啟動子甲基化分析，以評估胚系表觀遺傳學MLH1啟動子甲基化情況。

**如果MSH2和MSH6無突變，可考慮行LS EPCAM（epithelial cell adhesion molecule）基因測序和缺失/重複檢測。

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