特殊人群用藥之肝功能不全患者用藥（附慎用藥物）

肝臟疾病對藥物作用的影響

當肝功能不全時，藥物代謝必然受到影響，患者低蛋白血症導致其與藥物結合減少，藥物生物轉化也會減慢，血漿遊離藥物增多而其作用增強。因此必須減少用藥劑量及用藥次數，特別是給予肝毒性的藥物時更需慎重，應制定個體化給藥方案。

1.肝功能不全時的葯動學特點

（1）肝功能不全時的葯動學

吸收

肝臟疾病時，可出現肝內血流阻力增加，門靜脈高壓，肝內外的門體分流以及肝實質損害，肝臟內在清除率下降。內源性的縮血管活性物質在肝內滅活減少，藥物不能有效地經過肝臟的首過效應，使主要在肝臟內代謝清除的藥物生物利用度提高，同時體內血葯濃度明顯增高而影響藥物的作用，而藥物的不良反應發生率也可能升高。例如，肝臟疾病或晚期肝硬化時，藥物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛爾增加2倍；對乙醯氨基酚增加50%。首過消除明顯的藥物有阿司匹林、利多卡因、嗎啡、硝酸甘油、對乙醯氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。

分布

在肝臟疾病時，肝臟的蛋白合成功能減退，血漿中白蛋白濃度下降，使藥物的血漿蛋白結合率下降，血中結合型藥物減少，而遊離型藥物增加，雖然血葯濃度測定可能在正常範圍，但具有活性的遊離型藥物濃度增加，使該藥物的作用加強，同時不良反應也可能相應增加，尤其對於蛋白結合率高的藥物，其影響更為顯著。這些藥物包括維拉帕米、呋塞米、利多卡因、嗎啡、普萘洛爾、地西泮、保泰松、苯妥英鈉和紅霉素等。

代謝

在肝臟疾病時，肝細胞的數量減少，肝細胞功能受損，肝細胞內的多數藥物酶，特別是細胞色素P450酶系的活性和數量均可有不同程度的減少，使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低，清除半衰期延長，血葯濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒。

2.肝功能不全時的藥效學特點

慢性肝病時，血漿白蛋白合成減少，藥物的蛋白結合率下降，在應用治療範圍的藥物劑量時，遊離血葯濃度相對升高，不僅使其藥理效應增強，也可能使不良反應的發生率相應增加。例如臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發肝性腦病，即與肝功能損害時藥效學的改變有關。

肝功能不全患者的給藥方案調整

1.肝功能的評估方法

常用的指標有ALT、AST、ALP和BIL。

　　當：ALT＞3 ULN →肝損害敏感而特異的指標。

　　ALT＞8～10 ULN →肝功能嚴重損害。

　　或：ALT＞3 ULN 且 BIL＞2 ULN時→肝功能嚴重損害。

用Child –Turcotte－Pugh（CTP）評分作為肝功能不全分級的評估系統。

以腹水、腦病、營養狀況、血清膽紅素和血清白蛋白等5項指標為依據。

2.肝功能不全患者用藥原則

（1）明確診斷，合理用藥。

（2）避免或減少使用對肝臟毒性大的藥物。

（3）注意藥物相互作用，特別應避免與肝毒性的藥物合用。

（4）肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝毒性小、並且從腎臟排泄的藥物。

（5）初始劑量宜小，必要時進行TDM，做到給藥方案個體化。

（6）定期監測肝功能，及時調整治療方案。

3.肝功能不全調整劑量的方法

（1）根據生化指標調整劑量

（2）根據CTP評分調整劑量

A級患者 用正常患者50%的維持劑量；

B級患者 用維持劑量的25%；

C級患者 應使用經臨床試驗證實安全性好或葯動學不受肝病影響或可進行有效監測的藥物。

4.肝病患者慎用的藥物

5.肝功能不全者給藥方案調整

①由肝臟清除，對肝臟無毒，必要時減量用；

②要經肝或相當藥量經肝清除，對肝臟有毒，避免用；

③肝、腎兩條途徑清除，減量用；

④經腎排泄的藥物，不經肝排泄，可正常用。