4個問題，掌握冠狀動脈微血管疾病的診斷和治療

冠狀動脈微血管疾病（CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征。

今天，我們通過四個問題來學習CMVD的診斷的治療要點。

冠脈微血管的結構和功能異常知多少？

冠狀動脈包括三個節段：（1）心外膜下冠狀動脈：血管內徑 0.5 mm~5 mm，主要功能是擔負血流傳導；（2）前小動脈：血管內徑約為0.1 mm~0.5 mm，主要功能是當心外膜冠狀動脈灌注壓或血流量發生改變時，通過血管舒縮穩定冠狀小動脈的壓力，其中近端前小動脈對於壓力的變化敏感而遠端前小動脈對於流量的變化敏感；（3）小動脈：血管內徑< 0.1 mm，主要功能是根據心肌代謝的需求調節血管張力和血流量。前小動脈和小動脈構成了冠狀動脈微血管。

冠狀動脈微血管結構異常常見於肥厚型心肌病和高血壓病，表現為室壁間小動脈由於平滑肌細胞肥厚和膠原沉積所致的中膜肥厚，常伴有內膜增厚，從而導致小動脈管腔面積的輕度縮小。

冠狀動脈微血管的功能異常包括：（1）內皮細胞依賴性血管舒張異常：常見於糖尿病、肥胖、吸煙以及其他心血管疾病危險因素攜帶者；（2）內皮細胞非依賴性血管舒張異常；（3）微血管縮窄（4）微血管栓塞；（5）血管外機制：可見於左心室舒張壓明顯升高的疾病如左心室肥厚、左心室纖維化等，以及可直接降低冠狀動脈舒張壓的疾病如主動脈瓣狹窄、冠狀動脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等。

評價冠脈微血管功能的血管活性藥物有哪些？

冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴張劑的反應來評估，常用的測量指標是冠狀動脈微血管呈最大限度擴張時的冠狀動脈血流量與基礎狀態下冠狀動脈血流量的比值。血管擴張劑包括內皮非依賴性血管擴張劑（主要作用於血管平滑肌細胞）及內皮依賴性血管擴張劑（主要作用於血管內皮細胞）。

1．腺苷

最常用的檢測冠狀動脈微血管功能的非內皮依賴性舒張血管的藥物，靜脈注射劑量140 μg/（kg·min），冠狀動脈內注射劑量2~16 μg/（kg·min），注射時間1.5~6.0 min。

常見的不良反應有房室傳導阻滯或竇房阻滯導致的心動過緩及支氣管痙攣。腺苷的半衰期很短，僅為10 s，不良反應可很快消失。

2．雙嘧達莫

通過抑制腺苷降解而發揮作用，藥理作用類似於腺苷。靜脈注射劑量0.56~0.84 mg/kg。應用腺苷或雙嘧達莫後CFR<2.5提示冠狀動脈微血管舒張功能異常，臨床上推薦CFR<2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值。

3．乙醯膽鹼

最常用的檢測內皮依賴性冠狀動脈微血管功能的舒張血管的藥物，但需要冠狀動脈內注射。乙醯膽鹼具有雙重作用：在內皮功能正常的情況下，乙醯膽鹼的血管擴張作用佔主導地位，但如出現內皮功能異常，乙醯膽鹼的血管收縮作用佔有優勢，從而可導致血管痙攣。

乙醯膽鹼注射方法：將乙醯膽鹼溶於5 ml 37℃的生理鹽水中，通過導管冠狀動脈內劑量遞增式注射，每次注射時間應長於20 s，兩次注射間隔5 min。左冠狀動脈內注射劑量分別為20、50、100 μg，右冠狀動脈內注射劑量分別為20、50 μg。我國學者的研究表明，採用10、30、60 μg的冠狀動脈內注射乙醯膽鹼遞增劑量，每次間隔3 min，可滿足診斷需要亦可減少併發症。

每次注射乙醯膽鹼1 min後，應立即進行冠狀動脈造影，利用定量造影法測量冠狀動脈直徑以明確有無心外膜下冠狀動脈痙攣，同時觀察心絞痛癥狀和心電圖變化。如注射後未見心外膜下冠狀動脈痙攣但出現心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時應立即冠狀動脈內注射硝酸甘油或尼可地爾以對抗冠狀動脈微血管痙攣。

【專家建議一】

1）在臨床疑診微血管疾病的患者，在排除心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣病變後，應首先採用靜脈注射腺苷或雙嘧達莫的方法並選用TTDE、CMR或PET等無創性影像技術測量CFR，目前PET是測量CFR的無創性技術金標準。

2）在上述患者中，如無創性技術測量的CFR ≥ 2.0，可在冠狀動脈注射腺苷前後，採用冠狀動脈內多普勒血流導絲技術測量CFR和CMR，目前冠狀動脈內多普勒血流導絲是測量CFR的創傷性技術金標準。

3）如臨床疑診微血管疾病但冠狀動脈內多普勒血流測量的CFR≥2.0，應選擇冠狀動脈內注射乙醯膽鹼的方法，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為微血管疾病，同時應立即冠狀動脈內注射硝酸甘油或尼可地爾對抗冠狀動脈微血管的痙攣。

CMVD的分類及相應的臨床表現是什麼？

按照CMVD的不同病因，專家組將CMVD分為以下3種類型：不合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD、合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD以及其他類型的CMVD。

1．不合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD危險因素

此類CMVD又稱為原發性微血管心絞痛，常伴有動脈粥樣硬化的多種危險因素如糖尿病、高血壓、高脂血症、吸煙、慢性炎症等，這些危險因素可通過內皮細胞依賴性和非依賴性機制導致微血管功能異常，表現為冠狀動脈CFR降低和微血管收縮。

（１）原發性穩定型微血管心絞痛

原發性穩定型微血管心絞痛是指臨床表現為勞力性穩定型心絞痛並伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據，同時排除心外膜下阻塞性冠狀動脈病變或其他心血管疾病的綜合征。

主要癥狀是勞力相關的胸痛發作，很難與嚴重冠狀動脈狹窄患者的胸痛癥狀相區分，但以下特點提示CMVD的可能性：①女性多見，約佔CMVD患者的56%~79%，多數發生在絕經期後；②胸痛絕大多數系勞力誘發，單純表現為靜息性胸痛的冠狀動脈微血管病患者較少；③單次胸痛持續時間較長，半數以上超過10 min，停止運動後胸痛癥狀仍持續數分鐘；④胸痛發作時含服硝酸甘油效果不佳甚至惡化。

【專家建議二】

原發性穩定型微血管心絞痛的建議診斷標準：

1）典型勞力性心絞痛癥狀但硝酸甘油療效不佳。

2）靜息或負荷狀態下心肌缺血的客觀證據（ST段壓低、心肌灌注缺損或心肌代謝產物增多）但無節段性室壁運動異常。

3）無創或創傷性影像技術測量的CFR＜ 2.0。

4）冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層攝影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄（＜20%）。

5）排除非心原性胸痛和其他心臟疾病。此5點為診斷原發性穩定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥ 2.0，可行冠狀動脈內注射乙醯膽鹼的激發試驗，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變，可確診原發性穩定型微血管心絞痛。

（２）原發性不穩定型微血管心絞痛

原發性不穩定型微血管心絞痛是指臨床表現為不穩定型心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死（NSTEMI）並伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據，同時排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠狀動脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病的綜合征。

主要臨床表現為反覆發生的胸痛，常出現在靜息狀態，相當一部分患者可於凌晨痛醒，亦可表現為輕度體力活動後的胸痛，但誘發心絞痛的體力活動閾值不恆定，胸痛持續時間可長達1~2 h，含服硝酸甘油無效。胸痛發作時或Holter監測可記錄到心電圖缺血型ST-T改變並呈動態演變。

5%~10%的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者雖有急性胸痛但冠狀動脈造影正常或接近正常，女性患者這一比例可高達30%，微血管心絞痛是導致這些患者癥狀的重要原因。

【專家建議三】

原發性不穩定型微血管心絞痛的建議診斷標準：

1）患者有典型不穩定性心絞痛或NSTEMI癥狀但硝酸甘油療效不佳。

2）心電圖缺血型ST-T改變並呈動態演變，血清肌鈣蛋白水平可有輕度升高。

3）冠狀動脈造影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄。

4）冠狀動脈內注射腺苷或靜脈注射雙嘧達莫測量CFR＜ 2.0。

5）排除冠狀動脈痙攣、一過性血栓形成和急性心肌炎。此5點為診斷原發性不穩定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥ 2.0，可行冠狀動脈內注射乙醯膽鹼的激發試驗，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變，可確診原發性不穩定型微血管心絞痛。

2．合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD

（1）穩定型心絞痛

臨床表現為：①心絞痛發作時間較長，誘發心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效；②心絞痛發作程度重於冠狀動脈狹窄程度所預期的癥狀；③在成功的PCI後早期負荷試驗仍呈陽性，提示存在CMVD，而晚期負荷試驗陽性常提示存在再狹窄病變；④在PCI解除心外膜冠狀動脈狹窄病變後，如CFR<2.0或冠狀動脈內乙醯膽鹼激發試驗後心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合併存在的CMVD。

（２）急性冠狀動脈綜合征

近年研究發現破裂斑塊遠端的微血管出現縮窄而非擴張，可能是由於斑塊破裂後激活血小板，導致微栓塞或釋放縮血管、促炎和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板藥物可改善微血管灌注。因此，CMVD 可能參與了急性冠狀動脈綜合征的發病機制。

（３）急診PCI後CMVD

在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者中，如術後心外膜下冠狀動脈再通但心肌再灌注未恢復，這種現象稱為「無複流」（no-reflow）或CMVO。CMVO的發生率為5%~50%。發生CMVO的急診PCI患者預後較差，表現為心肌梗死早期併發症、左心室重構、晚期心力衰竭住院率和死亡率的升高。

下列情況提示存在CMVO：①PCI後TIMI血流分級0~2級；②PCI後TMPG 0~2 級；③術後90 min心電圖ST段上抬幅度的回降<50%；④出院前SPECT顯示心肌局部無灌注區，MRI顯像顯示釓首次通過灌注缺損或釓延遲顯像增強。

【專家建議四】

1）在阻塞性冠狀動脈病變所導致穩定型心絞痛的患者，如心絞痛發作時間較長、發作程度較重、誘發心絞痛的體力活動閾值變異較大且舌下含服硝酸甘油無效，應考慮到合併微血管疾病的可能性。

2）在PCI治療解除心外膜冠狀動脈狹窄病變後，如注射腺苷或雙嘧達莫後測量的CFR＜2.0或冠狀動脈內注射乙醯膽鹼後心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可診斷合併阻塞性冠狀動脈病變的微血管疾病。

3）在接受直接或擇期PCI後的患者，如TIMI血流分級＜3級和（或）TMPG＜3級，應考慮CMVO的可能性。

4）PCI後出院前SPECT顯像顯示心肌局部無灌注區或MRI顯像顯示心肌灌注缺損或釓延遲顯像增強，可診斷為CMVO。

3．其他類型的CMVD

近年研究表明，在應激性心肌病（Takotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄、Anderson-Fabry病、心肌澱粉樣變性的患者中，存在著CMVD的臨床表現和實驗室證據，提示CMVD參與了這些疾病的發病機制，但CMVD與這些心肌和瓣膜疾病的預後關係尚不明了，目前亦缺乏針對這些CMVD的特異性治療方法。

如何治療CMVD？

目前，文獻中尚無以CMVD為研究對象並以心血管事件為觀察終點的大樣本隨機臨床試驗，因此何種治療能夠降低CMVD的心血管事件率尚不明了。專家組依據小樣本的替代終點研究初步推薦了可能獲益的治療方法。

1．不合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD治療

（1）原發性穩定型微血管心絞痛的治療

危險因素的控制：高血壓患者首選ACEI和ARB治療，奈比洛爾和卡維地洛也可改善冠狀動脈微血管功能；高膽固醇血症患者建議應用他汀類調脂藥物；口服降糖葯或應用胰島素控制血糖可改善冠狀動脈微血管內皮功能；肥胖患者還可通過減輕體重改善CFR。

抗心肌缺血的經典藥物：一線治療藥物是β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，若效果欠佳可聯合應用上述兩種藥物，若不能耐受β受體阻滯劑可應用伊伐布雷定替代。β受體阻滯劑在交感興奮性增強的患者中效果較好。鈣離子拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好，而增加CBF的效果較差。硝酸酯類藥物對合併存在心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD含服硝酸甘油療效較差。

抗心肌缺血的其他藥物：尼可地爾應作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物。此外，有研究表明雷諾嗪、伊伐布雷定、他汀類藥物和ACEI可改善心絞痛。

（２）原發性不穩定型微血管心絞痛的治療

T型鈣離子通道阻滯劑咪貝拉地爾可改善原發性不穩定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠狀動脈微血管功能，可作為一線治療。

在少數微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛（微血管「變異型心絞痛」）的患者，Rho激酶抑製劑法舒地爾可抑制乙醯膽鹼誘發的微血管痙攣，減少心絞痛發作。

【專家建議五】

1）對於原發性穩定型微血管心絞痛的治療，首先應控制動脈粥樣硬化的危險因素，然後可選用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、尼可地爾、伊伐布雷定、雷諾嗪和ACEI控制心絞痛癥狀。

2）對於原發性不穩定型微血管心絞痛的治療，可選用咪貝拉地爾和法舒地爾治療。

3）需要開展大樣本、隨機、雙盲、以心血管事件為觀察終點的臨床研究，以明確原發性微血管疾病的最佳治療方法。

2．合併阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的治療

STEMI合併CMVO的預防和治療：

（1）術前預防

積極控制高膽固醇血症和高血糖可能有助於減輕此類患者的CMVO病變程度。應避免影響缺血預處理的有害物質如磺脲類藥物和高濃度酒精。

一些機械方法已用於預防PCI後的遠端栓塞，包括介入治療過程中的遠端閉塞球囊、遠端濾網以及血栓抽吸。接受直接PCI治療的STEMI患者，如冠狀動脈血栓負荷較重，血栓抽吸術可能有助於改善心肌微循環和再灌注。

（2）藥物治療

目前的歐美指南已推薦在高危的急性心肌梗死患者中使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑。此外，有證據表明，腺苷、尼可地爾、維拉帕米、地爾硫?、硝普鈉、山莨菪鹼、前列地爾、曲美他嗪、通心絡等藥物可降低CMVO的發生率。

（3）缺血適應

包括缺血預適應、缺血後適應和遠隔缺血預處理。初步臨床研究表明，這三種缺血適應方法均可有效改善心肌灌注、減少心肌梗死標誌物的釋放、縮小梗死區面積，但對於臨床長期預後的影響尚不明確。

【專家建議六】

1）在接受直接PCI治療的STEMI患者，如冠狀動脈血栓負荷較重可使用血栓抽吸術；在大隱靜脈橋血管介入術中可使用遠端和近端保護裝置，以減少無複流的發生。

2）在接受直接PCI治療的STEMI患者，術前或術中應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、腺苷、尼可地爾、維拉帕米、地爾硫?、硝普鈉、山莨菪鹼、前列地爾、曲美他嗪、通心絡等藥物可降低CMVO的發生率。

3）在接受直接PCI治療的STEMI患者，可採用缺血預適應、後適應或遠隔預適應改善心肌灌注。

4）應開展隨機臨床研究進一步檢驗上述療法對於直接PCI後患者長期預後的影響。