利培酮的不良反應

07-08

LiJianmingChen Rao.The College of Psychology. HebeiUnited University. 063000,.P.R.China

【摘要】本文綜述了利培酮的近10年來臨床報道不良反應，主要集中在神經系統、心血管系統、內分泌系統、消化系統和血液系統等。

【關鍵詞】精神病學；利培酮；維思通；不良反應

利培酮（維思通）是一種非典型的新型抗精神病藥物，屬苯丙異惡唑衍生物，由氟哌啶醇發展而來，是一種強5-HT_2A和相對弱的D₂受體拮抗劑^【¹^】。利培酮為廣譜抗精神病葯，被廣泛應用於臨床，但利培酮的不良反應也不容忽視，否則會給患者造成痛苦，甚至危及生命；為了使臨床醫師了解本葯的副作用，維護患者精神健康，合理用藥，現將近10年利培酮臨床應用的不良反應總結如下。

1.神經系統

1. 1 錐體外系反應( EPS)主要表現為肌強直、靜坐不能、震顫、急性肌張力障礙。利培酮的 EPS 發生率與劑量和加藥速度有一定關係，當其日劑量小於 6mg 時, 幾乎無 EPS，隨著維思通日劑量的增加，EPS 的危險性也增大。當其日劑量為10mg 時，發生 EPS 的危險性為 31%；日劑量為 16mg 時，EPS 的危險性為 39%^【²^】。而另有報道約71.4%出現靜坐不能時的利培酮劑量為3~6mg/d ，平均（4.48士0.75）mg/d 。其中1 例患者在第6 天加至3mg/d 時便出現了靜坐不能，經用安坦或心得安治療後癥狀緩解^【³^】。有學者提出當劑量小於4mg/d時此副作用則不明顯 ,但對高齡患者則應謹慎，王永報告 1例 70歲女性服用1mg後出現肌張力強直性增高^【⁴^】。有報告^【⁵^】利培酮治療80例青少年精神分裂症的不良反應中錐體外系反應發生率 33.7%。其機理可能是維思通對多巴胺( DA) 和5-羥色胺（5- HT) 受體具有雙重阻滯作用,而其對α₂和 5- HT₂受體具有很高的親和力，在低劑量時主要佔據 5- HT_2A受體，隨著劑量的增加，DA 受體佔有率也增加，以至能達到傳統阻滯劑類似的水平^【⁶^】，致使隨著維思通劑量的增加，錐體外系反應也增加。維思通所致的 EPS 癥狀多輕微, 一般隨著治療的進展而耐受或消失，有的經合併使用抗膽鹼能藥物後均能消失，個別患者需合用抗帕金森藥物或換用其他抗精神病藥物。

王勝利、朱振梅各報告1 例在服用利培酮後出現TD ，停葯後減輕^【⁷^】。吳德華^【⁸^】也報告5例利培酮致遲發性運動障礙。但也有學者發現原有TD 的患者在服用利培酮後痊癒^【⁹^】。因此利培酮與TD 的關係值得進一步研究。也有報道患者服藥後出現惡性癥狀群的病例^【¹⁰^】，表現肌張力增高、震顫、體溫升高等，經過對症處理後好轉。其產生的原因可能與更換藥物不合理、體質虛弱有關。潘文燕報道 1例在服用利培酮後出現頻發性不自主眨眼，加用安坦後消失^【¹¹^】，可能系一種不典型的EPS。

①中國.河北聯合大學心理學院（唐山市建設南路57號）063000②河北聯合大學心理學院本科生

1.2 誘發癲癇陳一心等^【¹²^】觀察服用維思通治療的兒童精神疾病患者，發現有1孤獨症患兒出現癲癇發作，其機理尚不明了，提示 12 歲以下有癲癇病史的兒童應慎用維思通。陸健^【¹³^】報道 1例曾兩次出現癲癇發作，腦電圖示重度異常。停用利培酮改服奮乃靜後，隨訪2年余，一直無癲癇發作。

1.3 腦電地形圖的影響姚輝等^【¹⁴^】報道服維思通治療的無癲癇發作病史的精神分裂症患者，腦電地形圖異常率為36. 4% ,以雙顳、頂、枕、中央區為主，波功率除前顳、後顳外，均明顯增高。萬艷瓊等發現利培酮引起的腦電圖異常率為50%^【¹⁵^】，主要表現為臨界、輕度異常為主，未見有癲癇發作，且發現腦電圖改變與劑量無關。

1.4 撤葯反應利培酮撤葯後可引起多動抽動綜合征, 其機理可能是利培酮通長期阻斷了多巴胺受體, 導致該受體超敏, 當突然撤葯時,該受體功能反跳性增強^【²⁰^】。提示服維思通撤葯時不宜驟停。

1. 5其他神經系統副作用如頭痛、頭暈、過度鎮靜等。可能與維思通所具有的中樞 5- 羥色胺受體的阻滯作用有關。

2.心血管系統

對心率影響報告的結果不一,李輝等觀察 204例患者後發現利培酮可引起心率增快,並發現15 例有傳導阻滯和心率不齊現象^【¹⁶^】,這可能與該葯具有抗膽鹼能作用有關。俞俊洪報告^【¹⁷^】心動過速發生率為14%。秦愛玲等^【¹⁸^】報道1 例服用利培酮達3mg/d 時查ECG 出現房性異位心律,快速型房顫。而靳士立等報告的心動過緩發生率達到了17.65%^【⁴^】。有學者認為由於利培酮通對 D2受休親和力較強,造成多巴胺功能明顯下降, DA/ ACh 平衡失調,出現膽鹼能佔優勢的擬膽鹼作用,致迷走神經興奮, 臨床上表現為竇性心動過緩^【¹⁹^】。維思通的這種效應對老人特別有害,它能導致跌倒、骨折、腦缺血和心肌缺血, 繼而引起中風和心肌梗塞^【²⁰^】。這些提示服維思通的患者應定期進行心電圖檢查。

3.內分泌系統

維思通可引起血清泌乳素水平升高而導致內分泌改變,並因此引起月經失調、痛經、陰道炎、泌乳、男性乳房發育、性慾減退、勃起障礙及射精不能等。有報告利培酮治療精神分裂症引起女性閉經發生率 9.5%^【²¹^】。維思通對泌乳素的影響與臨床療效有一定的關係,即泌乳素升高越明顯,陽性癥狀改善越明顯。利培酮提高患者泌乳素水平的機理可能與其對 DA受體的阻滯作用有關^【²²^】。維思通的另一個重要副作用是體重增加，賀朝暉研究發現利培酮能引起體重增加 ,但無持續升高趨勢 ,且對血脂影響不明顯^【²³^】。黃有嚴報告 1例用藥後出現高血糖,可能是利培酮使胰島素分泌水平降低所致^【⁴^】。

4.消化系統

4.1主要表現為口乾、噁心、嘔吐、便秘及腹瀉, 此種表現與膽鹼能 M 樣受體興奮的表現一致, 可能系抗精神病葯所引起的擬膽鹼能的 M 樣反應, 但其程度較輕,多能耐受, 且部分癥狀可自行緩解^【²⁴^】。林輝等報告1 例在用藥過程中出現腹痛^【²⁵^】，其作用機理可能是利培酮作用於外周膽鹼能受體,引起腹部平滑肌痙攣所致。尹秀萍等^【²⁶^】有1例報告引發胃潰瘍。有報告^【⁵^】利培酮治療80例青少年精神分裂症的不良反應中便秘發生率21 . 3 %。

4.2有報告認為利培酮亦可引起肝功異常^【²⁷^】，主要為谷丙轉氨酶和穀草轉氨酶的升高 ,經加用保肝葯後均能恢復正常 ,程度輕者無需特殊處理亦能恢復。但金衛東也報告2 例入組時檢查GOT、GPT增高,用藥後複查無變化，因此利培酮對肝功能的影響尚不能肯定。包和華^【²⁸^】報告194例經利培酮治療後肝功能異常的發生率為26. 8%，其中,合併或單獨膽紅素升高者只佔 16. 7%, 大部分表現為轉氨酶的升高。有報告^【⁵^】利培酮治療80例青少年精神分裂症的不良反應中實驗室檢查肝功能轉氨酶增高發生率達 12 . 5%, 說明利培酮對患者的肝功能易造成損害。李盛夏等報告1 例服藥後出現黃疽^【²⁹^】，經減葯及護肝治療後很快退黃,機制不清 ,需排除過敏反應。

5血液系統

5.1王玉紅等^【³³^】報道一男性出現低血鉀麻痹癥狀。其機理可能是利培酮引起葡萄糖、胰島素代謝異常, 使血漿中胰島素升高, 進而促進細胞內葡萄糖合成糖原增多, 使細胞外的鉀離子進入細胞內者增多,引起血漿中鉀濃度降低。另有報道抗精神病藥物能抑制細胞膜上的 Na+- K+依賴式 ATP 酶,使 ATP 分解釋放的能量減少, Na+- K+交換受阻, 阻止細胞外鉀鉀離子進入細胞內, 導致細胞內失鉀^【³⁴^】。

5.2王定省等^【³⁵^】報道利培酮可引起氯氮平血葯濃度升高,提示氯氮平劑量偏高時並用維思通有增加氯氮平副作用的潛在危險。

5.3有報道利培酮可引起白細胞減少^【³⁶^】, 據現有資料,其發生率低於氯氮平, 但當患者服用利培酮, 尤其與氯氮平合用時仍應注意血象粒細胞檢測。歐燦純^【37】報告16例利培酮致白細胞減少症,顯示有藥物過敏史或治療前白細胞基礎數較低的患者, 使用利培酮後發生白細胞減少的可能性比較大。胡光濤等^【³⁸^】報道一男性服利培酮後白細胞降低。蔣正言^【³⁹^】報道 2例利培酮有加重血小板減少的作用。嚴洪琪等發現1 例在用藥過程中出現溶血反應^【⁴⁰^】,並推測可能系利培酮與某些遺傳因素相結合 ,使紅細胞對利培酮更加敏感 ,與細胞膜發生直接反應 ,影響細胞膜的功能而引起溶血。

6精神方面

6.1利培酮有致躁狂效應,可引起躁狂狀態及強迫障礙^【²⁰^】, 並可加重精神分裂症伴發的強迫癥狀^【³⁰^】。吳亞濤則報告1 例在服藥後出現強迫性撥頭髮現象,停用後消失^【⁴^】。強迫癥狀的神經生化研究顯示,中樞 5- 羥色胺功能改變是強迫癥狀產生的重要原因,而維思通對強迫癥狀的影響與其所具有的 5- 羥色胺受體的阻斷作用有關。

6.2庄茂省報告1例應用利培酮後誘發幻覺妄想^【¹¹^】，停用後消失，再用則又出現。

6.3劉廣敬等發現有 2例患者在服利培酮後出現興奮躁動現象，考慮為劑量偏高所致；而許鵬則發現有1例精神分裂症患者在服用該葯後出現躁狂發作，停用並改服氯氮平後漸緩解^【⁴^】。丁樹棟也報告1例利培酮增量致躁狂發作^【³¹^】。

6.4該葯還可導致焦慮、失眠、早醒、睏倦，陳一心^【¹²^】在對兒童治療中發現焦慮副反應為18.8% ,失眠為12.5%。胡曉華等^【²⁴^】研究發現睡眠障礙發生率為 8%，但程度一般並不嚴重，可給予一些鎮靜催眠藥物或將藥物改為白天服用。

6.5畢見好等發現1例在服用利培酮後漸感到注意力不集中、記憶力下降、聽不懂別人講話等認知功能損害癥狀 ,且逐漸加重 ,患者自覺痛苦 ,要求換藥治療^【³²^】。

6.6意識障礙劉雲波等^【47】報告2 例利培酮致意識障礙，利培酮均在 10mg/d以上。任澤華等^【⁴^】報告2 例藥量加至10mg/d和 12mg/d時患者出現意識障礙，經停葯及減少藥量並給一般輸液處理後很快緩解，以後以低劑量維持未再發生且療效穩定，說明用量應在 3~6mg較為安全。對利培酮與其他藥物聯用亦應注意，鄭占軍等報告2 例患者在原服藥物基礎上服或加服利培酮時出現譫妄狀態，楊改鳳發現 1例患者在聯用米安舍林時也引起譫妄，停用利培酮未再發生^【¹⁰^】。

7.其他

7.1變態反應瞿傑^【⁴¹^】報道 1例服用利培酮後出現散在性皮膚斑丘疹，加用息斯敏治療後，皮膚斑丘疹好轉。關恆永^【⁴²^】報道2 例男性患者，服用利培酮後出現雙手、雙側踝關節以下及陰囊等部位血管神經性水腫,經停葯及對症治療後，水腫消退。張鳳仙^【⁴³^】報告1例維思通致藥物皮疹。

7.2 單純凹陷性水腫沈阿珍^【⁴^】報道 2例男性精神分裂症患者服用利培酮4mg/d後出現雙膝以下2°凹陷性水腫，經停葯並作對症處理後未再出現，其水腫是否與利培酮及其代謝產物有關尚需作進一步研究。楊美珠^【⁴⁴^】也報告1例利培酮致雙下肢水腫。

7.3尿瀦留張菁等^【⁴⁵^】報道1例尿瀦留，肌注新斯的明1mg 後尿瀦留消失。在排除前列腺肥大、低血鉀及安坦所致尿瀦留後，考慮與利培酮引起抗膽鹼能作用有關。李萬等^【⁴^】則發現1 例應用後出現尿瀦留現象，並認為與劑量過大有關。

7.4陰莖勃起李詠梅^【⁴⁶^】報道 1例服利培酮後陰莖勃起。可能因該葯是種獨特性質的選擇性單胺能拮抗劑，它不僅能與 α₁腎上腺能受體結合，還能與 α₂腎上腺能受體結合，使交感神經受到抑制而使副交感神經佔優勢，從而使陰莖海綿體的血管擴張而引起陰莖持續勃起。

7.5鼻靵廉燕等發現 1例用藥後出現鼻靵^【³²^】，其發生機制可能是由於鼻粘膜血管受交感神經支配 ,而利培酮阻斷了DA2 受體，導致鼻粘膜血管擴張所致。

綜合上述，利培酮作為新型抗精神病葯，與傳統抗精神病葯相比。但臨床用藥也應意識到其各種副作用，用藥量適當並緩慢加藥，以最大程度控制病情並提高患者依從性，為患者治療康復帶來保證。

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作者單位：河北聯合大學心理學院0630001290367844@qq.com