妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程

07-08

作者單位：四川大學華西第二醫院

妊娠期女性可通過甲狀腺激素的變化與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節來適應孕期逐漸增加的代謝需求，這對母嬰健康有重要影響。甲狀腺疾病是妊娠期常見合併症，幾乎可累及全身各個系統，可導致母體出現妊娠期高血壓疾病、流產、早產、胎盤早剝、低蛋白血症、產後出血及產後甲狀腺功能異常等併發症，增加孕產婦死亡率；同時可影響胎兒神經系統的發育，造成後代不可逆的神經發育缺陷及智力水平低下，並可致胎兒生長受限、胎兒畸形、死胎、死產，使圍生兒死亡率明顯增高。我們應該加強對妊娠期甲狀腺疾病的認識，爭取做到早期篩查、及時規範治療，這對成功管理該疾病及減少不良結局是必不可少的。本文主要介紹了妊娠期甲狀腺疾病的篩查手段及推薦流程，力為圍產保健提供一定參考信息，但各學界對此意見不一。

一、背景

國內報道妊娠期甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism during pregnancy，簡稱妊娠期甲亢）的患病率約為0.1%~0.2%，與國外所報道的0.1%~0.4%接近；其中臨床甲亢占妊娠期甲亢的比例約為40%，亞臨床甲亢約為60%。妊娠期甲狀腺功能減退症（hypothyroidism during pregnancy，簡稱妊娠期甲減）中，臨床甲減患病率約為0.5%，亞臨床甲減患病率約為4%~8%。在全球範圍內碘攝入不足仍是甲狀腺疾病最常見的原因，但在碘攝入充足的地區，絕大多數甲狀腺疾病是由自身免疫導致的，其中包括橋本甲狀腺炎與瀰漫性毒性甲狀腺腫（Grave』s病，GD）。有研究發現早期篩查出甲狀腺功能異常並及時治療，能有效的降低母嬰發生不良結局的風險。但也有研究指出由於缺乏高質量的隨機對照研究，目前尚不能明確接受左旋甲狀腺素*1evo-thyroxine，L-T4）治療與改善不良結局之間的關係，如對甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陰性的亞臨床甲減孕婦是否需要接受L-T4治療，或者L-T4治療對減少母嬰併發症是否有效等，上述因素也是導致甲狀腺疾病進行普查備受爭議的核心問題。雖然目前仍缺乏L-T4干預的前瞻性隨機研究，但考慮到妊娠期甲狀腺疾病可能的不良影響，我們仍應重視孕期甲狀腺疾病的篩查與處理。現就其篩查手段與推薦流程綜述如下。

二、妊娠期甲狀腺疾病的篩查適用人群

研究顯示所有接受篩查的孕婦中，約0.3%~0.5%為臨床甲減，2.0%~2.5%為亞臨床甲減，0.1%~0.4%為妊娠期甲亢。基於中國人群的一項研究顯示在孕早期和孕中期對所有孕婦進行促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、遊離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb的篩查與只對高危人群進行篩查相比，前者對早期診療的價值更大。若只針對高危人群進行篩查，有系統評價顯示高達49%的甲狀腺疾病會被漏診。國內報道提出，在孕早期對高危人群進行篩查，約82.4%亞臨床甲減、58.3%甲亢（其中28.6%為臨床甲亢，71.4%為亞臨床甲亢）、73.3%孤立性低T4血症會被漏診。Negro等發現在孕中期約72.4%甲減（其中7.1%為臨床甲減，92.9%為亞臨床甲減），84.2%甲亢（其中68.7%為臨床甲亢，31.3%為亞臨床甲亢），52.6%的孤立性低T4血症會被漏診。同時，大量研究也發現，相比於只篩查高危人群或者不進行篩查，孕早期針對所有孕產婦篩查甲狀腺疾病會獲得更大的成本效益。一項納入4562例人群的隨機對照試驗指出全面普查與只篩查高危人群相比並不能顯著降低不良結局的發生，但是僅對高危人群進行篩查則會漏診大多數的患者。

綜上,是否對所有婦女在計劃妊娠前常規篩查甲狀腺疾病尚存爭議，但據目前各項研究報道，以及美國甲狀腺學會（2011）、美國臨床內分泌協會（2007）、內分泌醫師協會（2012）均普遍傾向於僅對高危人群和計劃懷孕婦女檢查血TSH，而不是對所有的孕婦篩查。但也有一些專家則認為，所有孕婦在孕早期均應篩查TSH。而我國指南支持有條件的醫院對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，包括TSH、FT4、TPOAb。

根據美國甲狀腺協會制定的指南，在首次產檢時應詢問所有孕婦既往有無甲狀腺功能異常史以及是否服用過抗甲狀腺藥物，同時妊娠期應對下列高危人群進行TSH檢測：①既往有甲狀腺功能異常病史或甲狀腺手術史；②年齡>30歲；③檢查發現甲狀腺功能異常或甲狀腺腫大；④TPOAb抗體陽性；⑤CI型糖尿病或其他自身免疫性疾病；⑥有流產或早產史；⑦有頭頸部放射史；⑧有甲狀腺疾病家族史；⑨病態肥胖（BMI≥40kg/m2）；⑩使用胺碘酮、鋰或最近使用過碘造影劑；?不孕不育；?居住於碘中等到嚴重缺乏地區等。通過對高危人群的進行篩查，提高早期診斷與治療的能力，是可以預防和改善妊娠甲狀腺疾病的不良妊娠結局。

三、妊娠期甲狀腺疾病的篩查時機

甲狀腺素可直接影響胎兒大腦發育，不同發育階段母體甲狀腺對腦發育的作用不同。在妊娠前半期，即20周前，由於胎兒甲狀腺功能尚未建立，大腦發育所需要的甲狀腺素主要來自母體，尤其是妊娠早期，即12周前，胎兒的甲狀腺素完全由母體提供，母體甲狀腺缺乏可以導致後代的智力發育障礙。我國指南推薦甲狀腺疾病篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。也有文獻報道可在12周前進行篩查。在中國不發達地區，仍有部分孕婦直到孕中期才進行第一次產檢，同時甲狀腺疾病的病程常持續於整個孕期，因此若錯過孕早期篩查時機，即使是孕中期再進行甲狀腺疾病的篩查仍是很有意義的。

雖缺乏L-T4干預的前瞻性隨機研究，但迄今的有效數據仍證實了其對妊娠期臨床甲減治療的益處。而對於TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療，目前尚無隨機對照臨床試驗的證據，因此指南不推薦或反對給予治療；如未予治療，應每4周檢測1次血清TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進展到臨床甲減的可能，同時在孕26或孕32周期間至少應檢測1次，但這種策略尚無前瞻性研究證實。若僅有TPOAb陽性，但未接受LT4治療的孕婦，在妊娠期間需監測甲減發生的可能，一般在孕期的前半期應每4周監測1次TSH，同時在孕26或32周期間至少必須檢測1次TSH]。

四、妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標

TSH是評估甲狀腺功能最主要的指標，由於妊娠期婦女生理狀態發生改變，甲狀腺功能試驗的檢測值與非孕時有所不同。受人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）的影響，TSH水平在妊娠早期最低，於妊娠中晚期逐漸升高，但始終低於非妊娠婦女。同時，由於妊娠期血清TSH存在種族差異，並且不同的檢測方法可導致TSH不同的參考值，因此應針對碘充足妊娠婦女制定妊娠期特異的TSH參考範圍。美國甲狀腺學會指南則建議在最佳碘攝入量情況下，應針對正常妊娠婦女建立每3個月特異的TSH參考值範圍；若尚未建立參考值，可參考如下標準：①妊娠早期（孕1-3個月）為0.1~2.5mU/L。②妊娠中期（孕4~6個月）為0.2~3.0mU/L。③妊娠晚期（孕7-9個月）為0.3~3.0mU/L。

雖然TSH是反映妊娠期甲狀腺功能最為準確的指標，也是篩查的最常用指標。但在妊娠初期由於hCG升高，可能導致妊娠前半期出現短暫的甲狀腺功能亢進症，表現為FT4水平升高伴TSH受抑或無法檢出。妊娠期TSH水平可低至0.03mU/L，甚至低於檢測下限，直到妊娠10~12周隨著hCG濃度的降低，TSH才逐漸開始增加，而FT4水平在妊娠早期較高，在妊娠晚期逐漸呈下降趨勢，所以在孕早期評估甲狀腺功能時還需要結合FT4。同時低T4血症會導致後代神經智力發育缺陷，如果僅篩查TSH會漏掉這部分孕婦，故也強調檢測T4的重要性。不同的檢測方法，FT4的參考範圍變異很大，而且還受碘營養狀況的影響，因此，需建立方法特異且妊娠期特定的FT4參考範圍。目前評估血清FT4水平的最佳方法是將血清樣本透析液或超濾液用固相萃取-液相色譜-串聯質譜法測定，但不同單位測出的參考值可能存在差異。

目前對於妊娠早期是否需要對所有孕婦進行甲狀腺抗體的篩查尚無充足的證據支持或是反對。但由於TPOAb陽性是流產、早產等風險增加的指標之一，並且TPOAb陽性的妊娠婦女出現產後甲狀腺炎的風險較大，因此，建議把TPOAb列入篩查的指標中。

因此，建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標。

五、妊娠期甲狀腺疾病篩查推薦流程

對有條件的醫院可對全體孕婦開展甲狀腺疾病的篩查，其他的則可僅對高危孕婦篩查。鑒於甲狀腺疾病在妊娠早期即可對胎兒神經系統造成不可逆的影響，我國指南推薦篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。而對於未進行早期篩查的妊娠中晚期孕婦，仍推薦需按相應標準進行篩查，這對改善母嬰不良結局仍有重要意義。目前對於TPOAb陰性的亞臨床甲減患者是否必須用L-T4治療仍存在爭議，如未接受治療，則推薦每4周檢測1次TSH和FT4，直至孕16~20周，以警惕進展到臨床甲減的可能，同時在孕26或孕32周期間至少應檢測1次；若僅有TPOAb陽性，但未予L-T4治療的孕婦，由於妊娠期間有發生甲減的風險，推薦一般在孕期的前半期每4周監測1次TSH，同時在孕26或32周期間至少必須檢測1次TSH。現推薦作為妊娠期甲狀腺疾病篩查的指標包括TSH、FT4、TPOAb，同時應根據不同孕期建立特異性參考範圍。

六、總結

目前關於妊娠期甲狀腺疾病研究尚缺乏高質量的循證醫學證據，針對該合併症的篩查方式、篩查人群以及篩查指標等均存在一定爭議。但隨著對妊娠期甲狀腺疾病的認識與重視，其篩查策略也在發生改變，由最初的認為沒有足夠的證據支持篩查到近年來推薦對高危人群進行篩查，甚至擴展到對全體妊娠期孕婦進行普篩。我國指南推薦甲狀腺疾病篩查時機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前進行篩查。同時建議將TSH、FT4、TPOAb作為妊娠期甲狀腺疾病的篩查指標。相信隨著研究的深入，對妊娠期甲狀腺疾病的篩查方式會更加明確，同時這也迫切需要高質量的隨機對照研究以獲得循證醫學證據。