老人為何免疫力降低？T細胞殺滅「入侵者」有效性降低

人體內有大量T細胞存在，美國得克薩斯大學奧斯汀分校助理教授姜寧介紹說，他們研究的是具有很強細胞毒性的T細胞，對病毒或癌細胞具有強大的殺傷力。

但這些「武器」的殺傷效果好不好，取決於其表面蛋白——T細胞受體識別、結合外來威脅的能力，即所謂「T細胞親和力」。親和力越高，殺傷能力越強。

此前T細胞親和力的檢測方法過程繁瑣、周期很長，且成功率不是很高；而他們最新開發出的一種快速檢測技術，可以在一天內就分離出70多個T細胞受體，不僅能檢測T細胞親和力，還能同時測量T細胞受體的基因序列。

研究人員利用這種技術來研究健康人血液里的抗丙肝病毒T細胞，結果表明，年輕人血液里有著較高比例的高親和力抗丙肝病毒T細胞，而中老年人血液里這種T細胞的比例明顯下降。

姜寧認為，這項發現不僅針對丙肝抗原特異性T細胞，還適用於所有的「殺傷性」T細胞，顯示T細胞親和力與年齡相關，從而可以幫助解釋為什麼老年人免疫力低下，疫苗接種效果不好。

【「活葯」T細胞免疫療法能掃除癌症？】

據報道，美國科學促進會（AAAS）年會在美國華盛頓召開。在這一聚集了全球頂尖科學家的年會上，研究者15日宣稱，一種對抗癌症的革命性療法不久就有望廣泛實施。

這種名為T細胞的免疫療法2015年就曾賺足眼球，當時英國1歲女嬰蕾拉·理查茲成為世界上首位接受該療法的病人，其白血病也奇蹟般消失。而在此次年會上分享的兩項具里程碑意義的研究進一步揭示了這一療法的驚人潛力。在其中一項研究中，94%的絕症患者都在接受該療法後戰勝了癌症。

「是革命性的治療方式」

這種被稱為「活葯」的癌症治療方式有賴於T細胞。據英國《每日郵報》報道，在T細胞免疫療法中，醫護人員先從病人身上提取這一細胞，並進行基因改良，使得其能夠辨認並對抗病人自身體內的癌細胞。隨後，醫護人員會在實驗室大量培育這一基因改良過的T細胞，並將其回輸到病人體內。之後，T細胞便會在體內追蹤並摧毀癌細胞。

此次美國科學促進會（AAAS）年會上分享了兩項具里程碑意義的T細胞免疫療法研究結果，其中一項研究表明，這一療法在體內至少14年「有效」，這也意味著持久治癒癌症的可能。

研究人員齊亞拉·博尼尼博士說：「這些細胞通過基因改良，可追蹤和摧毀癌細胞，之後還會年復一年地在體內『巡邏』，以防癌症『捲土重來』。」

「T細胞是『活葯』，他們甚至有望在體內存活一輩子。我們的發現對T細胞免疫療法的開展有重大意義。」博尼尼博士稱，「這真的是具革命性的（治療方式）。」

曼徹斯特大學免疫系統專家丹尼爾·戴維斯教授也對這一研究結果給予高度評價，稱取得了「重大進展」，「這意味著，注入這些特定的經過基因改良的T細胞，可以提供一個長效的免疫反應。免疫療法對癌症治療是具革命性的，而這一研究表明，哪一類型的T細胞特別有效。」

治療白血病顯示驚人效果

而在另一項研究中，94%絕症患者都見證了疾病消失地無影無蹤的「奇蹟」。

在該項研究中，位於美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌症研究中心對一些只有幾個月存活時間的白血病人採取了T細胞免疫療法，結果，接受該療法的94%的病人都戰勝了癌症。在其他血液類癌症病人中，也有超過80%的病人出現了積極反應，其中超過一半得到完全緩解。

研究人員斯坦利·里德爾博士稱，接受試驗的病人大都被認為只有2到5個月可活，之前都嘗試了各種治療，但卻沒有效果，但在接受T細胞免疫療法後，卻出現了非同尋常的結果。

在這兩項研究之前，英國女嬰蕾婭拉曾接受過T細胞免疫療法，她也是世界上首位接受該療法的病人，此前該療法只在老鼠身上試驗過。

蕾婭拉患有十分嚴重的白血病，在其他治療方式均告失敗後，她的父母已經做好了最壞的打算了。

2015年夏天，在蕾婭拉1歲的時候，醫生給她注射了5000萬個基因改良的T細胞，用以追蹤和殺死她體內的癌細胞。

最終，蕾婭拉的白血病「消失」了，雖然目前下結論稱蕾婭拉完全被治癒了為時尚早，但醫生認為，她的康複本身幾乎就是一個奇蹟。

雖然T細胞免疫療法顯示了驚人的治療效果，但也面臨著一系列挑戰。首先，目前來看，因為讓T細胞進入固態腫瘤十分困難，這一療法主要對治療白血病等這類「液態」類癌症有效，而不太適用於治療那些有固態腫瘤的癌症。

其次，該療法可能產生一些嚴重甚至致命的副作用。此外，治療的高額費用也是一個問題。

免疫療法有望成標準療法

T細胞免疫療法顯示的治療癌症的驚人潛力，也讓免疫療法的「光環」更為顯眼。

有評論認為，與手術、放療和化療等傳統手段明顯不同，腫瘤的免疫治療，對人類抗癌是一場「革命」。有英國媒體甚至援引專家觀點稱，這種療法是自化療以來，癌症治療領域取得的最大進步，並且有望在數年內取代化療成為癌症「標準療法」。

這種被稱為「免疫療法」的治療方式，主要是訓練身體的免疫系統攻擊癌細胞。

專家解釋稱，雖然人類的免疫系統可抗擊感染和癌症，不過一些腫瘤卻發展出保護盾，這也就意味著，身體的免疫系統、化療或者其他藥物對這些腫瘤都是無效的。

但免疫療法卻有辦法打破這些保護盾，訓練身體攻擊這些腫瘤。英國皇家馬斯登醫院顧問傑姆斯·拉金醫生說，通過這一療法，免疫系統擁有了兩個剎車，而不是只有一個，這使得免疫系統能夠辨認出腫瘤，然後作出反應，摧毀它們。

目前，全世界多地正積極開展免疫療法的研究。在英國開展的一項試驗中，950名患有皮膚癌的英國病人參與了這項試驗，大約60%參與者的腫瘤有所消退或者得到控制。

美國耶魯大學腫瘤中心腫瘤內科主任羅伊·赫伯斯特教授2015年就直接宣稱，在未來5年內，免疫療法有望取代化療，成為癌症治療的「標準療法」。

【調節膽固醇代謝可提高T細胞抗腫瘤反應】

腫瘤的發生髮展機制是怎樣的？能否有效進行腫瘤防控？越來越多的研究者將焦點放到探究代謝與腫瘤的關係上。

中科院上海生科院生化與細胞所分子生物學國家重點實驗室/國家蛋白質科學中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學國家重點實驗室李伯良研究組的合作研究，結出重大成果。研究發現，通過調控T細胞的「代謝檢查點」可改變其代謝狀態，使其獲得更強的抗腫瘤效應功能。研究還鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開發新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。國際頂尖學術期刊《自然》（Nature）在線發表了這一成果。

許琛琦表示，作為免疫系統的得力幹將，T細胞在腫瘤的監控和殺傷中起著至關重要的作用。然而腫瘤細胞能通過多種機制來抑制T細胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統的攻擊。在臨床上，可以通過提高T細胞的活性來治療腫瘤。目前，基於T細胞的腫瘤免疫治療已經取得巨大成功，具有廣泛的應用前景。但是現有的治療方法只對部分病人有效，並有一定的副作用。該項研究發現，「代謝檢查點」可調控T細胞的抗腫瘤活性。T細胞代謝通路中的膽固醇酯化酶ACAT1則是一個很好的調控靶點，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T細胞（又名殺傷性T細胞）的抗腫瘤功能，讓T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。

同時，科研人員還利用ACAT1的小分子抑製劑avasimibe在小鼠模型中治療腫瘤，發現該抑製劑具有很好的抗腫瘤效應；並且avasimibe與現有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯用後效果更佳。該項研究開闢了腫瘤免疫治療研究的一個全新領域，證明細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關鍵作用，同時發現ACAT1這一新的藥物靶點，為腫瘤免疫治療提供了新思路與新方法。

【「T細胞殺手」養成記】

在艾滋病被發現這麼多年後，人類似乎有望攻克這一絕症了。3月4日在線發表於《自然》雜誌子刊《科學報告》的一篇論文表示，美國天普大學已經在艾滋病治療上邁出重要一步——他們試驗了一種新療法，揮起「基因剪刀」把人體免疫細胞（T細胞）中的HIV病毒給剪乾淨。

治療的關鍵就在於T細胞。事實上，在最近一系列令人精神振奮的新成果中，都可以見到T細胞的身影。

T淋巴細胞是白細胞的一種。作為免疫系統的一部分，它們通常是幫助人體擊退病毒和細菌、抵抗傳染病的主力軍。具有很強細胞毒性的CD8+T細胞更是被叫作「殺傷性」或者「殺手」T細胞，堪稱其中的精銳力量。

「在我們每個人的體內都隱藏著一個連環殺手的大部隊，它們的主要功能就是一次又一次地殺戮。」劍橋大學醫學院的吉利安·格里菲斯教授解釋說。

近幾年，隨著基因療法、合成生物學和細胞生物學等技術的不斷成熟，免疫T細胞引發了新的研究浪潮。

科學家們對這種肉眼看不見的小小免疫衛士寄予厚望。他們希望，經基因改造的T細胞在未來能被用於治療包括癌症、HIV、免疫缺損和自體免疫失調在內的多種疾病。

「T細胞就如同『有生命的』藥物」， 研究者基婭拉·博尼尼說，「這真的是一場革命。」

「我們正站在一場癌症治療大變革的懸崖邊」

如今，在世界各地，都能看到身著白大褂的科研人員為T細胞忙碌的身影。

美國天普大學的研究人員發現，使用特定的基因編輯系統，清理掉整合進人類T細胞基因組中的HIV病毒，就能把T細胞「解救」出來，讓它們繼續發揮抗感染以及腫瘤免疫的作用。

除了像天普大學的研究者那樣拿起基因「剪刀」準確地切除束縛住T細胞大展身手的鐐銬，還有人思考，如何為T細胞「加強武裝」。

在義大利米蘭聖拉斐爾醫學研究中心，基婭拉·博尼尼的研究顯示，有一種T細胞在被注入病人體內之後存活了14年，這預示著它們有潛力在體內常年「巡邏」，阻止癌症複發，永久治癒癌症的前景可期。

而在大洋彼岸的中國，中科院上海生命科學研究院的許琛琦和李伯良研究組合作發現，通過調節膽固醇代謝，可以增強T細胞的抗腫瘤反應。該成果已於3月17日在線發表在國際頂尖學術期刊《自然》雜誌上。

最引人注目的還是要數斯坦利·里德爾2016年2月在美國科學促進會（AAAS）2016年會上的彙報。

這是全世界規模最大的科學界盛會之一。透過厚厚的鏡片，這位滿頭銀髮的科學家向台下的同行們眨了眨眼睛：「這個初期結果在醫學史上是前所未有的。」

在他正在主導的臨床試驗中，他已經從死神的手裡奪回了27條急性淋巴母細胞性白血病（ALL）晚期病人的性命。

更讓人難以忽視的是，這些病人在開始臨床治療之前，全都接受過最先進的大劑量化療，而後又被證明醫治無效，被醫生宣判了2～5個月不等的「死期」。

消息一經宣布，便立刻佔據了各大媒體的頭條位置。

與傳統的手術、放療、化療等治療手段不同，這一回，病人所需經受的治療，不過是被抽取一小管殷紅的血液。隨後，里德爾帶領的研究組成員從中分離出了免疫T細胞。

在這個誕生過3位諾貝爾獎得主的美國弗雷德·哈欽森癌症研究中心，研究組的主要工作就是通過一道精密的基因編輯工程，為T細胞裝備上先進的武器。

「從本質上講，這個過程就是對T細胞重新進行基因編輯，讓它們去尋找、識別並摧毀病人的腫瘤細胞。」里德爾介紹說。

在實驗室培養生長一段時間之後，達到數百萬之多的「升級版」T細胞就被注入回病人的身體。

經過長約30分鐘的注射，治療的流程便結束了。駐紮到患者體內的T細胞開始默默地忙碌起來，它們一邊進行自我繁殖壯大隊伍，一邊搜尋和殺滅腫瘤細胞。

「就是現在，改變癌症患者結局的時候到了」，站在實驗室的瓶瓶罐罐前，里德爾目光灼灼地說，「我們正站在一場癌症治療大變革的懸崖邊。」

「你知道嗎？我感覺我脖子里的腫瘤在『像冰塊一樣融化』！」

發現激活T細胞抗腫瘤反應的新方法的成果發表一周以來，上海生命科學研究院許琛琦辦公室的電話被「打爆了」。

看到相關報道後，許多癌症患者的家屬通過各種途徑找到他「求葯」。

他只得一個個向對方解釋，目前的工作都還是實驗室里的基礎研究，並沒有到臨床階段，他手頭現在還沒有「解藥」：「研究成果能否轉化成藥物產品我們也無法預測，這期間過程非常複雜。」

另一方面，參與里德爾主導的臨床試驗的病人則親身體驗了一把「T細胞殺手」的威力。

里德爾還清楚地記得，在對一名非霍奇金淋巴瘤患者注射了「單次劑量」短短5天後，他就接到了照顧該病人的腫瘤醫師打來的電話。

那個原本脖子上堵著「幾磅重」的淋巴腫瘤的男人，無比欣喜地對自己的醫生說：「你知道嗎？我感覺我脖子里的腫瘤在『像冰塊一樣融化』！」

通過高解析度三維延時影像技術，劍橋大學醫學院的吉利安·格里菲斯教授觀測到，當殺手T細胞發現一個癌細胞時，細胞膜表面突起的「觸手」就會迅速摸索對方的表面，查找能夠證明它是否為外來入侵者的身份證據。

一旦確認，殺手T細胞就不會留下活口。

它一邊緊緊地貼住癌細胞，一邊伸出被稱為「微管」的特殊管道，刺穿癌細胞表面，向它注入足以「致命」的細胞毒素。癌細胞被送上西天，T細胞便馬不停蹄地繼續尋找下個目標。

T細胞在人體血液中大量存在，一茶匙的血液里就有大約500萬個。別看它們個頭小，每個長約10微米，這些靈活移動的「連環殺手」卻是人體健康的一大保障。

在最理想的情況下，癌症不會得到一分肆虐的機會。免疫系統向T細胞下達「犯我者，必誅」的軍令，讓它們保持警戒，隨時消滅包括癌細胞在內的侵入者。

然而遺憾的是，這套天然的防禦系統並非萬無一失。

在與癌細胞開戰20多年後，斯坦利·里德爾非常熟悉敵人的伎倆。

「腫瘤細胞是非常聰明的，他們利用逃避策略來限制免疫反應的有效性。」他說。

隨著腫瘤的演進，基因突變會不斷地發生和積累，這可能使得某些腫瘤細胞隱藏起可以被T細胞認出的身份特徵，變身「披著羊皮的狼」。成功逃避掉免疫系統的識別，這些腫瘤細胞便在殺手T細胞的眼皮子底下快速擴增，為所欲為。

斯坦利·里德爾的研究方向就是要有效地攻克這一難題。

他給「殺手T細胞」裝備的武器名叫「嵌合抗原受體」（CAR）。它是一種人工整合的膜蛋白，可以讓T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質（抗原）並下達「處決」指令。

有了它，T細胞就像手持著「照妖鏡」和衝鋒槍，能一眼認出精心偽裝後的「敵人」，進而展開攻擊。

一系列的臨床試驗已經顯示出不可估量的潛力。「我們在傳統化療方式無能為力的病人身上收穫了顯著的效果，這讓我們感到非常振奮。」里德爾說。

和化療和放射療法一樣，它無法拯救所有人

20多年來，里德爾一直致力於研究用調節免疫系統來對抗癌症和慢性感染。這一次，他用「了不起」「不可思議」這樣的字眼來描述自己的最新結果。

初步臨床試驗結果表明，在29位接受治療的急性淋巴母細胞性白血病患者當中，有27位的病情有了某種程度的緩解，有效率高達93%，其中超過一半的病人甚至達到了「完全緩解」的程度。

在進行試驗的非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者身上，有效率也分別達到80%和50%以上。

「在我身為腫瘤醫師和科研工作者的這些年裡，我還從未見過哪一種療法在初期的臨床測試中就有如此驚人的高程度反應率。」他說。

然而，雖然在過去20多年裡，T細胞療法已經取得了巨大突破，也有癌症專家呼籲，要對T細胞療法的早期嘗試持謹慎態度，不應過於樂觀。

斯坦利·里德爾也承認，「與化療和放射療法一樣，它無法拯救所有人。」雖然T細胞免疫療法顯示了驚人的治療效果，但也面臨著一系列挑戰。首先，這個方法目前僅限於治療白血病等「液態」癌症，對於癌症中的「大戶」固態腫瘤尚無數據。

其次，29位接受治療的ALL癌症患者當中出現了好幾例嚴重的全身過敏副反應，即「細胞因子釋放綜合征」，最終導致兩名患者死亡。

升級後的「殺手T細胞」也面臨著濫殺無辜的風險。它表面的抗體有可能會錯誤地結合到健康細胞表面，這被稱為「脫靶效應」。有的時候，腫瘤被完全消滅之後，腫瘤周邊的組織也會「被扒下一層皮」。

里德爾打算在下一步的試驗中努力解決這些問題。

在近日發表在《自然·生物科技》上的一項研究中，里德爾和他的博士生一起設計出了一種新技術。儘管還未在人體上進行試驗，他們相信它能夠加速T細胞生長，並且給T細胞安裝上一個「殺手開關」——在發生毒副作用時，「殺手T細胞」可以快速地失效。

在與來自各地的同行交流最新成果的同時，斯坦利·里德爾也沒忘了說說往事。

第一次對T細胞產生興趣時，他還是加拿大的一名高中生。

一天，他在書中讀到了「泡泡男孩」大衛·威特的故事。那個患有重症綜合性免疫缺陷（SCID）的男孩，從一出生就不得不生活在一個特別製作的無菌塑料泡泡里。

而熱愛戶外運動的里德爾無法想像，不能接觸外界環境的大衛所經受的困難和挑戰。

「從那時起，我開始意識到，對於人類來說，免疫系統是多麼重要。」幾十年後，年過六旬的里德爾在講座的開頭向聽眾介紹研究的緣起，「而我們對於它的作用也許還知之甚少。」

現在，那個屬於T細胞的時代，似乎是到來了。（如需轉載，請註明來源自科技世界網）

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