糖尿病腎病的藥物治療新進展

糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）主要微血管病變之一，常見於病史超過10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病腎病與自由基介導的氧化損傷有關。糖尿病患者機體中氧化自由基產生增加或抗氧化劑和抗氧化酶活力下降，可導致自由基的生成與機體抗氧化能力間失衡，腎組織發生氧化應激引起腎損傷，導致DN。目前還多認為，可能與長期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化應激反應造成的微循環障礙，腎小球濾過壓增高，血小板聚集功能亢進和基底膜電荷改變有變。臨床治療多採用藥物聯合治療，針對性較強，療效較可靠，現將糖尿病腎病的藥物治療新進展綜述如下。 1 血管緊張素轉換酶抑製劑和擴張冠脈葯 1.1 前列地爾與依那普利 前列地爾（PGEI）是一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環，而依那普利（ACEI）除降低血壓改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護的機制， （1）抑制腎內血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴張出球小動脈，降低腎小球內壓，減少尿蛋白的排出，減少對系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細胞增生肥大，延緩腎小球硬化。 （2）阻斷腎小球濾過膜電荷和結構屏障異常，降低濾過膜通透性。 （3）抑制脂質過氧化，阻斷氧化糖基化過程。 研究證實：ACEI需長期的服用才能起到保護腎臟的作用。 兩葯聯合應用除在改善腎臟血液循環、抑制腎素-醛固酮系統活性，擴張出球小動脈，降低腎小球內壓方面有協同保護作用外，PGEI尚通過其特有的脂微球靶向性，直接選擇性地作用於病變或痙攣血管，使血管擴張同時通過抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及動脈粥樣脂質板塊形成等起到抗血栓形成，改善血液流變學，疏通微循環的作用。 1.2 ACEI與銀杏達莫聯合 ACEI聯合銀杏達莫，發現銀杏提取物（銀杏總黃酮）能改善患者的血液高凝狀態，抑制膠原蛋白誘導的血小板聚集和血栓形成，改善血液狀態，降低血管阻力，減輕腎血管再灌注損害，同時銀杏總黃酮對血管緊張素轉化酶也有抑制作用，能阻止血管緊張素原轉化血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，從而起到擴張血管，減少尿蛋白的作用。銀杏總黃酮還能減輕氧自由基對腎小球的損害，改善腎小球基底膜的通透性，同時其降血脂作用能減輕為酯血症對腎臟的損害，從而減少白蛋白。 1.3 葛根素 葛根素為血管舒張葯，有舒張冠狀動脈和腦血管作用，可使正常和痙攣的冠狀動脈舒張，降低心肌耗氧量，改善微循環，因可抑制凝血酶誘導的血小板中5-HI釋放而具有抗血小板聚集的作用。 研究顯示，葛根素組顯效率和總有效率顯著高於對照組且未發現葛根素有明顯的不良反應。提示葛根素有改善2型糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低血尿素氮（BUN）、血肌肝（SCr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和24h尿蛋白量的作用。並具有抗凝、降血脂、清除糖基化反應所產生的自由基，抑制酮亞胺經氧化產生的二碳基中間產物及減少氧化應激功能。 2 非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）和中藥 2.1 纈沙坦與百令膠囊聯合 百令膠囊藥理功效與天然蟲草無差異，其主要活性成分含有腺苷，具有擴血管、降低血壓、抑制血小板聚集的作用，對腎小球的系膜細胞增生有抑制作用，能抑制腎小球的代償性肥大，穩定腎小管細胞溶酶體膜，延緩溶酶體的破裂，保護腎小管，減少細胞脂質過氧化損害。有研究證明，蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內壓力，降低腎小球跨壁毛細血管靜水壓，從而減輕腎小管高濾過，阻止向腎小球硬化發展。百令膠囊具有雄激素作用，有利於蛋白質的合成，在其合成過程中，消耗了血中的氮質，使血肌酐、尿素氮水平下降。臨床觀察發現纈沙坦組、百令膠囊組聯合治療組中的早期腎病組的尿白蛋白排泄量較治療前分別下降43%、40%、57%，證實纈沙坦、百令膠囊均能減少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善腎功能。 2.2 黃芪與纈沙坦聯合 研究表明，糖尿病狀態下心血管系統腎素-血管緊張素系統（RAS）異常活躍，血管平滑肌細胞（VSMC）ATII含量明顯增高，ATI受體表達上調。在DN的發病機制中，ATII起著血流動力學和非血流動力學的雙重作用。隨著ACEI及ARB類藥物對DN療效研究的不斷深入，發現ATII的非血流動力學作用，如促進TGF-分泌更為重要。一方面TGF-可以刺激腎臟細胞增殖，另一方面可刺激腎臟細胞合成多種細胞外基質（ECM）成分，並抑制ECM的降解，而動物實驗和體外研究表明ARB可阻斷ATII的表達，降低腎小球內壓，降低血肌酐水平，部分改善高血糖狀態下引起的腎臟形態和功能損害。黃芪為豆科多年生草本植物，黃芪的根，含有黃芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黃芪含有的硒對基底膜的電荷屏障和機械屏障均有保護作用，從而減輕通透性尿蛋白。其含有的多糖成分（ABS）具有抑制核糖核酸酶（Rnase）的作用，使RNA分解代謝降低，增加肝細胞內rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase,從而促進肝臟合成白蛋白，黃芪還能有效地降低血小板內5-羥色胺的合成和釋放，降低血小板的聚集性，從而達到抗凝，減少尿蛋白的排出。 兩者合用，能有效地保護基底膜的電荷屏障，緩解腎小球的高血壓和高濾過，降低早期糖尿病腎病患者的血液高凝、高糖狀態，更有效地減少早期糖尿病腎病蛋白的排泄[5]。 2.3 替米沙坦與通心絡膠囊聯合 本研究中經10周治療後，治療組患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白（UAER）顯著降低，高密度脂蛋白（HDL）、超氧化物歧化酶（SOD）明顯升高，說明替米沙坦聯合通心絡膠囊治療DN較單用療效更優。 替米沙坦具有部分過氧化物增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激動葯的功能，它通過興奮PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝臟等組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖在組織的攝取作用，具有降低血糖的作用。而通心絡膠囊具有益氣活血、通絡、鎮痛之功效。可明顯降低食餌性高脂血症大鼠的血脂水平，可改善氧化損害，增加機體的抗氧化能力，減輕腎臟血管損傷。抑制或減少腎實質細胞凋亡，達到保護腎臟的作用。兩葯合用，在減少蛋白尿、保護腎功能，延緩糖尿病腎病的進一步加重方面，具有明顯的協同作用。 3 純中藥類 3.1 蟲類葯 中醫藥干預DN有其自身的疾病認識和治療優勢，蟲類葯因其血肉有情，走竄通達、破血行血，疏逐搜剔，化痰散結之特性，正確應用可以對疑難頑症起到良效。 在慢性腎小球腎炎功能正常情況下，優先選僵蠶，蟬蛻、地龍通絡，大量蛋白尿時，優先考慮地龍、蜈蚣、蟬蛻。腎功能衰竭時，常用無毒的蟬蛻、地龍，同樣DN早期在辨證的基礎上選用峻猛破血力強的蟲葯，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蠍、蜈蚣，晚期則用藥推崇平和，可選蟬蛻、地龍、僵蠶，預防葯毒傷腎。 3.2 糖降腎康顆粒 中醫中藥在治療DN的證治研究中，有著豐富的臨床積累。牛蒡子在治療DN方面和機理研究方面取得了效果，中藥糖降腎康顆粒為牛蒡子提取物。DN早期、中期腎小球濾過率增加，毛細血管內壓增高，腎小球基底膜增厚和系膜基質增加，隨之伴有蛋白尿。前期的研究表明[8]，糖降腎康顆粒明顯提高大鼠腎組織Nephrin,Podocin的mRNA表達。揭示其可促進腎小球機械屏障和電荷屏障的恢復。本研究選擇DNIII期或IV期患者，採用載入安慰劑對照的臨床試驗，經8W的治療，糖降腎康顆粒高劑量組和低劑量組療效明顯優於安慰劑組，且患者UAER和24h尿蛋白總量均低於安慰組，說明糖降腎康顆粒對DN尿蛋白有較好的改善作用。 3.3 薄芝糖肽注射液 本研究結果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是靈芝多糖，具有降低空腹血糖，減少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善腎功能的作用，其發揮上述功效可能的機制： （1）刺激胰島素分泌，增強高血糖患者對葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，減少高血糖相關的生化代謝異常對腎臟的損害。 （2）糖尿病腎病患者，常病程較長，且均存在不同程度的微循環障礙，而靈芝多糖可延緩體內血栓形成，降低血漿比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善腎小球內血液高凝狀態，改善微循環，從而達到增加腎血流量，降低腎小球毛細血管壓力，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的發展。 （3）通過增強單核巨噬細胞的功能，逐漸吞噬和清除上皮下沉積物，減輕各種炎性介質對腎小球的損傷，使其增生腫脹減輕，使基底膜的正常結構得以逐漸恢復。 （4）通過抑制氧自由基的產生和紅細胞脂質過氧化，減輕氧化應激損傷造成的腎損害，從而阻止糖尿病腎病的發生和發展。 3.4 活絡效靈丹 活絡效靈丹其組方原則出自張錫純所著《醫學衷中參西錄》方中乳香，沒藥為宣通脈腑，流通經絡之要葯，當歸生血活血，又能宣通氣分，生新兼能化瘀，輔以丹參流通氣血，通行周身。諸葯合用，共奏活血化瘀，通暢二焦水道之功，以達升清降濁、祛除濕濁溺毒的目的。本研究結果顯示，治療組患者治療後血BUN、SCr降低，24h尿蛋白減少，纖維蛋白原，全血黏度均較治療前及對照組治療後顯著改善，反映炎症損傷的C-反應蛋白（CRP）明顯降低，提示活絡效靈丹對於DN的治療作用除與其有效降低血黏度有關外，亦與其抗炎作用相關。 3.5 黃葵膠囊 黃葵膠囊是從黃蜀花中提取，含5種黃酮的類化合物，多項藥理及基礎研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、調節免疫及保護腎小球、腎小管功能等作用。觀察發現黃葵膠囊治療前後，患者24h尿蛋白明顯下降，BUN、尿酸（UA）、TG、TC的指標均下降，結果顯示，早期糖尿病腎病患者治療效果理想，但患者CRP均值略高。 3.6 解毒活血湯加減 運用解毒活血湯加減治療證屬脾腎兩虛兼濁毒內蘊的腎衰竭患者28例，總有效率為85.71%，結果表明，解毒活血湯加減治療糖尿病腎病慢性腎衰竭，能夠降低SCr、BUN水平，提高內生肌酐清除率（CCr）水平。其方主要補脾益腎，化濁解毒，活血化瘀。 3.7 消渴保腎湯 收集2型糖尿病DN患者共120例，隨機分為中西結合治療組（60例），西藥對照組（60例），兩組均採用嚴格血糖控制及口服洛汀新治療，治療組加服中藥。結果：治療組在降低UAER、內皮素（ET）、CRP及提高血清NO水平方面取得較好的療效。 近年來，對於糖尿病腎病的認識不斷深入，內皮功能紊亂和炎症學說的研究備受關注，消渴保腎湯對DN的保護作用，其機制可能是通過抑制氧化應激、減輕炎性反應，改善內皮功能，減輕細胞凋亡等作用相關。 4 其他 4.1 依帕司他與羅格列酮聯合 新近的研究表明，炎症機制是糖尿病腎病發生持續發展的關鍵因素，與炎症相關的細胞因子CRP、TNF-α、IL-6等在腎小球血流動力學，細胞外基質（ECM）代謝，細胞增殖和細胞肥大等諸多方面促進了糖尿病腎病的發生、發展，依帕司他是一種醛糖還原酶抑製劑，能夠抑制葡萄糖轉化為山梨醇，從代謝方面改善糖尿病的相關併發症的進展，從而延緩糖尿病腎病的發生，發展。羅格列酮是一種胰島素增敏劑，具有抗炎、抑制生長因子的作用，大量研究表明它具有獨立於降酶之外的腎臟保護作用[14]。 4.2 亞硒酸鈉 硒作為具有抗氧化應激作用的微量元素，已能證明在糖尿病及其併發症具有積極作用。研究證明糖尿病腎病患者nephrin表達明顯降低，揭示其在糖尿病腎病中起重要作用。硒是機體必需微量元素之一，是谷胱甘肽過氧化物酶的必需組成成分，谷胱甘肽過氧化物的主要功能是清除體內過氧化物，維持膜系統的完整性。研究顯示，給糖尿病鼠補充硒不僅可預防氧化應激，而且還可防止腎臟損傷，改善葡萄糖內環境和增強外周組織對胰島素的敏感性。在糖尿病腎病早期給亞硒酸鈉干預後，亞硒酸鈉可能通過清除氧化應激因子，改善代謝紊亂，改善內皮功能等從而改善了腎臟功能，延緩了腎臟病變進程，血糖、蛋白尿等均得到改善，腎臟分解代謝脂聯素能力增加。亞硒酸鈉通過脂聯素表達進而調控AMPK通路，從而改善糖尿病腎病腎臟病變。脂聯素及其受體還可作用於PPAR-α通路，進而改善胰島素抵抗和糖耐量異常，最終延緩了糖尿病腎病的進程。 4.3 螺內酯 糖尿病腎病白蛋白尿的嚴重程度與腎病的進程及結局密切相關，在常規抗高血壓治療的基礎上加螺內酯的白蛋白尿要比加安慰劑降低1006mg/d（30%），有統計學意義（P<0.05）。 螺內酯原本是一種利尿劑，其利尿效果微弱，但它的抗蛋白尿作用的精確機制尚不清楚，不過，從所用的低劑量（20mg/d）來看，醛固酮阻斷的效果主要是非血流動力學作用，包括如像轉化生長因子β和纖維蛋白溶解原活化抑製劑1那樣的前硬化因子的產量減少及巨噬細胞浸潤的減輕而緩解了腎纖維化。這樣一些非血流動力學因素，加上同時的腎小球毛細血管壓的降低，從而降低了白蛋白尿與系統血壓無關。