【專題篇】自閉症新的臨床方向——從干預腸道菌群開始

為什麼自閉症越來越高發，個人認為其中一個很重要的原因就是抗生素的濫用，多項相關研究均發現，與對照組兒童相比，自閉症兒童在嬰兒時期過量使用了口服抗生素，而這也通常是為了治療耳部感染（可能意味著免疫系統受損）。常用口服抗生素幾乎消滅了所有正常的腸道菌群，這些菌群對於消化植物多糖，促進胃腸蠕動，保持水分平衡，製造維生素和短鏈脂肪酸等有益代謝物質和對抗有害菌起著非常重要的作用。

嚴格來講，抗生素是生物體（包括真菌與其他細菌）合成的天然物質，這些生物體想利用抗生素來消滅它們的競爭對手，包括它們的細菌鄰居們。在億萬年的生存鬥爭中，一些微生物製造出各式各樣的抗生素，發動了千千萬萬種攻擊，而另一些微生物見招拆招，演化出了萬萬千千種防禦手段，後者構成了細菌耐藥性的基礎。自古以來，這就是「魔高一丈，道高一尺」的軍備競賽。不過，對人類而言，發現抗生素就好比是獲得了原子彈，從根本上改變了這個競技場。有趣的是抗生素與原子彈幾乎是在同一時間登上歷史舞台：兩者背後的科學進步都肇始於20世紀30年代初，也都在40年代投入實際應用。我們曾對原子彈寄予厚望，認為它們是萬應靈藥，可換得永世和平；類似的，我們也曾認為抗生素可以一勞永逸的解決細菌感染。雖然它們都有一定益處，但是都沒有兌現當初的許諾——這恐怕永遠也不會實現。

目前針對自閉症仍缺乏有效的診斷和治療手段，目前大都是通過主觀的一些評價量表來對自閉症進行診斷，這樣的方法有著很大的不確定性和誤診率（當然這已經是目前最好的一個診斷方法了），一個量化的指標來對自閉症進行客觀準確的評判已迫在眉睫。干預措施目前也只能是使其癥狀得以控制，現階段主要有行為干預療法、特殊教育療法、食療法、藥物治療、心理療法等。但是都沒有一個很客觀個性化的干預手段。畢竟每個個體都是有差異的，統一的干預手段不一定都能取得好的效果，所以需要針對各自的情況個性化的進行干預治療，使每個自閉症患者都能受益。

大量研究證實腸道菌群對人類許多複雜的行為諸如情感、社會功能、類似焦慮的行為以及嬰幼兒大腦的發育和功能都有影響。而以上這些都是通過腸腦軸途徑來產生作用的。腸道也有著數以百萬計的神經元覆蓋在腸道黏膜上，這些神經元負責平衡腸道功能。腸道和大腦之間通過迷走神經途徑、免疫途徑、內分泌途徑組成的腸腦軸途徑進行溝通。事實上，腸腦軸是雙向的，阻斷腸道菌群與宿主之間的共生被證明是有害的，可導致神經系統疾病和其它疾病。因此，腸道也被稱為是「第二大腦」。腸道菌群正日益成為中樞神經系統的重要調控因子。腸道和大腦之間的交流受到腸道菌群組成的影響。因此，腸道菌群的變化也可能改變一些重要化合物的相對濃度，如生長因子和信號蛋白，這可能導致潛在的生理機能紊亂。腸道菌群與自閉症的發生髮展有著密切的關係，自閉症患者普遍存在胃腸道問題（例如慢性便秘、便秘和腹瀉交替出現、腹痛、腹脹、腸易激綜合征、胃腸道炎症等），但其具體機制還需要廣大醫學工作者進一度的深入研究和臨床實驗。

最近一項研究為自閉症與腸道菌群之間的關係提供了新的證據

New evidences on the altered gutmicrobiota in autism spectrum disorders

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研究人員招募了40名臨床診斷為自閉症的受試者（平均年齡11.1±6.8；性別，男性：女性=31：9），他們將與之年齡和性別匹配的40名健康受試者（平均年齡9.2±7.9；性別，男性：女性=28:12）進行了對比。其中，有明顯的臨床診斷的炎性病症自閉症患者被排除。同時，對他們的便秘和炎症（即血清IgA，紅細胞沉積速率和糞便鈣衛蛋白水平）也進行了評估。便秘根據羅馬III標準（Rome III）。自閉症受試者由兒童神經精神病科大夫，依據DSM-5進行診斷，並評價使用Autism Diagnostic Observation Schedule（ADOS）和Autism Behaviour Checklist（ABC）和 Childhood Autism Rating Scale (CARS)等評定量表對自閉癥狀態進行評分。

隨後對糞便進行高通量測序檢測細菌16s rDNA以及真菌的ITS區。結果發現自閉症患者擬桿菌門（Bacteroidetes）相對丰度比對照組降低，而厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門的比值明顯增加（見下圖A）。以往研究發現，厚壁菌門與擬桿菌門的比值增加與炎癥狀況密切相關，如炎症性腸病（IBD）和肥胖個體都存在較高的比值。在門水平上，自閉症患者腸道中擬桿菌門的比例顯著低於健康對照（見下圖B）。

在屬水平上，無論是自閉症還是健康對照，腸道中雙歧桿菌（Bifidobacterium）, Bacteroides, Faecalibacterium等菌的比例都較高。而普氏菌（Prevotella）在自閉症患者腸道中的比例非常低。

在腸道菌群多樣性方面，自閉症組和對照組在alpha多樣性上沒有顯著差異，但在beta多樣性上存在差異。如下圖所示，自閉症組（紅色）與健康對照組（藍色）能夠較為明顯的區分開。說明兩組在腸道菌群組成上存在不同。

通過分析兩組的Biomarker的差異，發現自閉症患者腸道中Alistipes、嗜膽菌屬、小桿菌屬、帕拉杆菌屬、韋榮球菌等屬的腸道細菌相對丰度降低，而腸道中的Collinsella、棒狀桿菌屬、Dorea和乳酸桿菌屬顯著增加（見下圖）。不可思議的是，這種常見的有益菌在自閉症的腸道菌群中比例更高，而Dialister和Veillonella菌比例降低。其中的原因還有待進一步研究。

因為便秘是ASD患者常見的胃腸道的問題，他們比較了便秘和非便秘患者腸道微生物群。發現腸道中的 Gemmiger 和瘤胃球菌（Ruminococcus） 與便秘癥狀負相關，而埃希氏桿菌屬/志賀氏桿菌屬和梭狀芽孢桿菌XVIII群的細菌與腸道癥狀正相關。便秘的個體其腸道中上述菌的比例更高。實際上，梭菌在自閉症的作用已被廣泛研究，梭菌XVIII群可產生外毒素並促進炎症的發生。

通過比較兩組之間的真菌發現，兩組之間存在差異。與細菌類似，在腸道真菌多樣性方面，自閉症組和對照組在alpha多樣性上也沒有顯著差異，但在beta多樣性上存在差異。在具體的真菌組成方面，假絲酵母屬在自閉症患者腸道中要比正常人高出近不止兩倍，雖然如此，由於較大的分散值，這樣的區別顯著性不高。雖然念珠菌是最人腸道常見和豐富的屬，但已有研究確實發現真菌生態失調可能影響自閉症。這個研究是首個分析自閉症患者腸道真菌的改變的研究。

目前國內對自閉症與腸道菌群的相關性臨床研究還處於起步階段，從國外的臨床研究結果可以知道兩者之間是有著非常緊密的相關性。所以腸道菌群為國內臨床研究自閉症的發生髮展以及從腸道菌群層面進行干預提供了一個重要突破口，未來很有可能通過改變自閉症患者的腸道微生物恢復細菌群落結構來緩解或治療自閉症。

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