一文掌握 | 「不死癌症」的生物製劑進展

21世紀將是生物製劑的時代，不僅在風濕免疫學科，在腫瘤、血液病、腎臟病等多個疾病領域，生物製劑都成為疾病治療的重大突破。

文章來源丨好孕風語欄目組

審稿作者丨陳新鵬

專家簡介

陳新鵬，碩士，主治醫師，原籍汕頭潮陽。英國倫敦瑪麗女王學院訪問學者。中國中西醫結合防治風濕病聯盟委員，廣東省中西醫結合學會風濕病專業委員會委員，廣東省藥學會風濕免疫用藥專業委員會委員，世界中聯骨關節疾病專業委員會委員，深圳市中西醫結合學會痛風專業委員會委員。

2001年畢業於廣東醫科大學，2006年師從著名風濕病專家教授葉志中院長，畢業後在深圳市福田區風濕病專科醫院參加工作，2014年完成訪問學者進修。參與多項國家級、省級及市級課題研究工作。主要研究方向為系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、骨關節炎、痛風等。

類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫病。本病以女性多發，30～50歲為發病的高峰，我國RA患病率約為0.32％～0.36％左右。

RA可出現關節軟骨和骨破壞，最終導致關節畸形和功能喪失，是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一。而想阻止這一不良後果，早期治療至關重要。

近年來，對RA治療提出達標治療，即儘早達到疾病的臨床緩解或低疾病活動度。但使用非甾體類抗炎葯（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）、非生物改變病情抗風濕藥物（Disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs）等藥物治療後仍有一部分的RA患者未能達到治療目標。

隨著研究者們發現在RA的發病機制與病情發展的過程中，TNF-a、IL-6等炎性細胞因子起著非常重要的作用，隨即出現抑制以上促炎性細胞因子的產生、阻斷促炎性細胞因子作用等靶向生物製劑藥物，這對於RA的治療是一個重大的革新，而隨著生物製劑藥物的使用，更多RA患者病情得到有效的控制，提高治療達標率。

本文參考了最新的文獻報道，用簡練的文字介紹了目前國際醫學界用於治療RA的主要生物製劑藥物類別，不同藥物類別治療RA的核心作用機制以及療效。並依據文獻資料分析了患者及醫生對不同生物製劑藥物的選擇影響因素，患者比較關心給葯的模式，而風濕病醫生則更關注藥物療效以及藥物發生不良反應的風險。最後回答了目前使用生物製劑的關注點之一，是否能停用生物製劑，依據目前的資料，停葯或減葯預後相對較差。

21世紀將是生物製劑的時代，不僅在風濕免疫學科，在腫瘤、血液病、腎臟病等多個疾病領域，生物製劑都成為疾病治療的重大突破。

但是，是否需要選擇生物製劑治療，選擇哪種生物製劑，生物製劑的安全性（腫瘤發生幾率）、依從性、成本－效益比，是否及何時可以減量或者停葯等等多個問題仍懸而未決，生物製劑仍須更多更廣更深入的研究，對此，本文正可謂拋磚引玉。

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）作為「不死的癌症」之一，病情反覆並逐漸加重，關節疼痛畸形使致的肉體和精神都所受的煎熬並不亞於惡性腫瘤病痛帶來的折磨。

根據2015年亞洲太平洋地區風濕病聯盟（APLAR）的推薦內容明確，類風濕關節炎的治療目標在於通過持續緩解或低疾病活動狀態以達到維持患者身體功能及生活質量^【1】。而生物製劑的出現無疑改善了原有藥物的治療局限性，這類具有明確靶向性的藥物，較傳統的DMARDs相比，不僅能更有效地緩解病情，且能夠阻斷疾病對關節的破壞，以其快速起效、療效確切、安全性好等優點，受到臨床廣泛的青睞。

最新的APLAR推薦可緩解RA病情的主要有如下藥物^【1】：

1

如何選用生物製劑？

首先需介紹的RA製劑元老級人物——腫瘤壞死因子抑製劑（TNF-i），是臨床應用最早、應用最廣泛的生物製劑，其療效明確。大多數對DMARDs藥物治療效果不滿意的患者，應用生物製劑與甲氨蝶呤聯合治療，療效沒有明顯區別。對於生物製劑單葯治療，托珠單抗優於TNF-i 或者托法替布，但托珠單抗單葯治療與聯合用藥效果相當^【2】。

但對於TNF-i，與甲氨蝶呤聯用效果更佳。甲氨蝶呤聯合阿那白滯素治療，對於早期活動性RA，療效並非優於甲氨蝶呤單葯治療，在RA臨床治療中，阿那白滯素所起的作用很有限。利妥昔單抗作為對TNF-i 治療失敗的二線治療，但僅與甲氨蝶呤聯合用藥。此外，新推薦指南強調了托法替尼及阿巴西普的臨床應用，托法替尼是現如今唯一可以口服的生物製劑，管理方便^【2】。

在選擇生物製劑時，應將生物製劑本身的作用特點、臨床管理及患者的經濟條件相互結合，但最終的治療目標都是達到臨床緩解或者低疾病活動度。

哪些因素會影響醫生及患者選擇生物製劑？

刊登在Patient Preference and Adherence上的Nolla等人研究結果揭示了，決定風濕病學專家及RA患者對生物製劑的偏好程度因素不盡相同，風濕病學專家對疼痛緩解及功能改善程度較患者更重視，對評判生物製劑的藥物療效比重更大，其次是藥物發生不良反應的風險。

對患者而言，給藥方式也是相對比較重要的衡量因素，因目前口服的生物製劑藥物選擇屈指可數，對患者治療的依從性造成一定影響^【3】。

醫生及患者選擇生物製劑的影響因素

停用生物製劑會造成什麼影響？

巴西的 Galvao 等評估維持緩解或疾病低活動性的RA患者停用生物製劑的療效研究。該系統性回顧主要針對隨機停葯或者繼續服用生物製劑的臨床實驗。

研究結果發現，與停葯相比，持續使用生物製劑能夠增加疾病低活動性出現的概率、維持緩解，減少影像學進展。而兩種治療方法之間嚴重不良事件、嚴重感染、惡性腫瘤、關節腫脹和疼痛的評分增加出現的概率均沒有統計學差異。

雖然一大半的患者在停止使用生物製劑後能夠維持疾病低活動性，但是與繼續服藥患者相比，這些患者的預後更差。但由於納入的文獻研究質量較低，當新的高質量結果出現時這些結論可能會改變^【4】。

最後需強調的是：

RA的積極治療離不開醫生及患者雙重配合，醫生需積極監測疾病的活動性和定期評估治療療效的重要性不亞於藥物選擇，根據病情及時變更藥物類型和劑量。

而患者即使疾病癥狀緩解也不能私自停葯，應在醫生的指導下根據病情的實際情況減低藥量，聽從風濕免疫科醫生的指導建議，避免因擅自停葯造成病情反覆。

參考文獻：

1.Lau, et al. APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations. International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 685-713.

2.李海燕等。生物製劑在類風濕關節炎中的應用。 四川醫學。 2017.38（4）：454-457.

3.Nolla JM, et al. Patients』 and rheumatologists』 preferences for the attributes of biological agents used in the treatment of rheumatic diseases in Spain. Patient Prefer Adherence. 2016 Jun 20;10:1101-13.

4.Galvao TF,et al. Withdrawal of biologic agents in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis.Clin Rheumatol. 2016 Jul;35（7）：1659-68.

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