未來醫學的發展方向——個體化診療

□北京中醫藥大學 王琦 世界衛生組織（WHO）1996年在題為《迎接21世紀的挑戰》的報告中指出，21世紀的醫學將從「疾病醫學」向「健康醫學」發展，從群體治療向個體治療發展。「個體化」的思想正逐步滲入到醫學實踐中，這昭示著21世紀的醫學將不再是繼續以疾病為主要研究對象。以人的健康為研究對象與實踐目標的健康醫學，將是未來醫學發展的方向。 我們對個體化診療的表述是：個體化診療是基於以人為本、因人制宜的思想，充分注重人的個體差異性，進行個體醫療設計，採取優化的、針對性的治療干預措施，使之更具有有效性和安全性，並據此拓展到個性化養生保健以及包括人類生命前期的生命全過程，從而實現由疾病醫學向健康醫學的轉化。 1. 醫學模式的轉變呼喚個體化醫學 1.1從病因的單一性轉向複雜性 過去兩個世紀以來，現代醫學在認識疾病規律上基本上遵循著下列模式：致病因子（外因）的作用性質特點——機體的反應表達——器官和組織的損傷——結局。這種模式在以外因為主導的疾病研究中，特別是針對感染性疾病常常是成功的。當致病因子的作用特點得到詳盡闡明後，通過拮抗治療的方法，存在的問題也就迎刃而解了。 進入21世紀以後，由於環境污染、人口老齡化和疾病譜由傳染性疾病向慢性非傳染性疾病轉變，心血管疾病、糖尿病、腫瘤等多基因病問題突出，成為主要矛盾。人類疾病防治及健康維護正朝著多元化方向發展；隨著生物醫學防治手段的不斷提高，人們社會活動方式改變，活動範圍擴大，生活節奏加快，精神壓力增加而導致身心疾病和亞健康狀態快速增加，人類的疾病譜也發生了很大的變化。 1.2從生物因素轉向多因素 生命科學向分子、亞分子水平的深入並未改變生物醫學的本質，而大量流行病學調查的結果都表明，在對人類健康、生命威脅最大的那些疾病，如心腦血管病、癌症等的致病因素中，生物學因素並不佔主導地位。生物醫學（現代醫學）再發達，對現代社會流行病亦能力有限。因此醫學模式的轉變，即從生物醫學轉向生理—心理—社會—環境四者相結合的新醫學模式乃勢所必然。 1.3從人的「病」轉向病的「人」 前述表明，長期以來醫學是以「疾病」為研究重點的，側重於研究人的「病」，而忽略研究病的「人」。迄今已發現疾病達3萬多種，針對單一病因的拮抗療法使許多疾病仍未能得到很好的控制，諸如過敏性疾病，免疫性疾病、代謝性疾病、心身疾病等，而且大量亞健康人群則處於疾病與健康之間的中間狀態；同時，辨病治療帶來的「一刀切」方法，在一定程度上阻礙了臨床療效的提高。不僅疾病治療需要個體化，養生保健同樣需要個體化。實踐證明以研究「疾病」為主的醫學模式是被動的，面臨著諸多困惑，因而醫學模式必須從「疾病醫學」向「預防醫學」轉變；從「群體醫學」向「個體醫學」轉變，樹立以人為本的健康目的。 個體化診療的提出順應了醫學發展與時代需求，不僅有助於實現醫學治癒疾病的基本目標，更有助於實現醫學向預防疾病和提高健康水平方向的調整。 2. 個體化醫學產生的基礎 2.1人群個體差異現象存在於人群與醫療實踐的諸多方面 人體內在因素可因遺傳、年齡、性別、體質、心理素質、生活方式或習慣等個體差異的影響而各有不同，在現實生活中我們經常可以發現個體差異對疾病的發生和治療的影響，如為什麼處在同樣的環境下，有些人發病，有些人不發病？為什麼同一種疾病在不同個體會有不同表現？在治療上也經常會出現對於同樣一種藥物，有的患者有效，有的患者無效，有的患者甚至可能會發生過敏等不良反應的情況。以上問題使科學界和醫學界認識到人與人之間的確存在著個體差異現象，但卻一直難以理解和認同這種個體差異與疾病的發生和治療之間也存在著某種關係。一般對這些現象的解釋都是以不同個體內因條件不同、身體素質、遺傳背景存在差異、機體功能狀態不同等作為解釋。由此可見，人群個體差異現象存在於醫療實踐的諸多方面。 建立個體化醫學的目的就是為了使個體差異現象受到更多重視，找到針對某一患者最佳的治療方案,目的是更靈活、更有針對性、更恰當地選擇用藥，造福患者。 2.2 現代醫學的個體化建立在醫學分子生物學的發展之上 （1）人類基因組草圖的繪製迎來個體化醫學時代 個體化醫學（individual medicine，IM）是近年發展起來的一門學科，其建立的基礎是醫學分子生物學的飛速發展，人類基因組草圖的繪製完成宣告了一個新的醫療時代——個體化醫學的到來。人類基因序列就像是一張人類生命的設計圖紙，人們按照這張圖紙誕生、發育、成長。雖然人類具有很多共同的特點，但在每一個人的設計圖紙上又都有著些許與其他人完全不同的地方。科學家們發現人與人之間的基因差異僅有0.1%，就是這樣微小的基因差異，決定了每個人所特有的個性特徵，使我們的人類社會成為一個豐富多彩的世界。 （2）基於SNP分析的個體化醫療特點已經確定 基因組DNA是生物體各種生理、病理性狀的物質基礎。人類眾多個體的基因組序列的一致性高達99.9%以上，但個體之間各種性狀的差異仍然很大，包括對疾病的易感性、對同一疾病治療藥物的反應性等。人類生命的設計圖紙上決定個體差異的部分被稱作單核苷酸多態性（簡稱SNPs），基因的SNPs是形成個體間差異的重要遺傳學基礎。雖然科學家們在基因研究方面才剛剛完成對傳遞人類遺傳信息的密碼排列的認識，對於基因的各種功能以及基因與疾病的發生和治療的關係等還需要進一步的探索，但基於SNP分析的個體化醫療特點已經基本確立。 （3）注重個體差異實現針對個人量身打造的個體化醫療 未來的個體化醫療將不再僅僅依據疾病的病名來診斷這一群體概念，而是通過對SNPs與疾病和藥物治療的關聯性分析，使得醫生不僅可以通過所檢測出的SNPs預測、確定與疾病有關的基因，同時也將能夠事先把握患者個體對於某種藥物的反應特點，並根據這一特點選擇治療效果最好，不良反應等危險性最小的藥物對患者進行準確治療。所以除了實現最大限度地發揮藥物治療效果的目標之外，個體化醫療的另一個目標就是要減少藥物毒副作用和不良反應的發生，從而保障藥物治療的安全性。這種注重個體差異，以患者為中心的個體化醫療將徹底改變人們目前已經習慣了的疾病診斷和治療模式。 3. 個體化醫學的研究現狀 3.1現代醫學研究 現代醫學對個體化診療進行了相關研究，如將個體化的靶點定位於某個基因，甚至是單核苷酸，發現了某些慢性疾病的遺傳標誌物，這將有助於根據每個患者的不同遺傳背景來開展疾病預防、診斷和治療。 3.1.1國外研究 現代科學研究揭示，很多疾病與遺傳基因突變相關。某些基因型可能並不直接導致疾病的發生，但卻增加個體對某些疾病的易感性。美國國立癌症研究所指出，有BRCA基因突變的女性更易患乳腺癌，有基因突變的家族更易患結腸癌。在研究者尋找出了某些疾病的「高危基因型」之後，就可以鎖定相應的高危人群進行「個體化」預防。了解遺傳信息也有助於開展個體化診斷和治療。美國紐約州立大學Down-state醫學中心的Kandil等研究發現，膿毒性休克患者體內B型鈉尿肽（BNP）水平顯著增加，不受充血性心衰的影響。BNP水平可作為診斷膿毒性休克和評價膿毒性患者死亡危險的指標。 體質的遺傳基礎研究也受到國外研究人員的重視。廣州中醫藥大學的研究人員根據王琦教授的中醫體質理論中所描述的體質分類標準，將706名居住在中國南方的漢族人分成七種不同的體質類型，用基於聚合酶鏈式反應序列分型法研究了HLA-DRB1， DPB1和 DQB1的分布；首次採用高分辨分型技術對人類白細胞抗原與中醫體質之間的相互關係進行了系統的研究。研究結果提示，中醫的體質分型有其基因背景。該文章發表在《補充與替代醫學雜誌》上並附編者按，編者按指出，基因標記物的研究為嫁接東西方醫學的橋樑邁出了重要的一步。 3.1.2 國內研究 目前，我國在個體化醫療方面研究較多的領域包括腫瘤的基因多態性、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、神經系統疾病等多基因病的基因多態性問題。從總體上講，研究手段、水平與國外相近，但規模上偏小，樣本偏少。在臨床醫學領域已從國外常見的單純的易感性調查發展到探討與臨床表型的聯繫。通過疾病基因多態性闡明一些多基因病（如糖尿病、慢性腎炎）患者其臨床表現各不相同的原因，在認識疾病發生機理上進入到了一個更深的層次，受到國外學者的重視。 3.1.3 問題及對策 （1）費用高昂，質量難以控制，人口眾多難以推廣 個體化醫學的普及依賴基因測序，然而現階段基因測序技術仍然花費較高。此外,基因測序分析的質量良莠不齊,若無專業人士的「翻譯」，個人很可能會誤讀基因測序結果所傳遞出來的信息。面對全球65億人口，基於基因測序的個體化診療還難以推廣實施。 （2）獲取標誌物的局限性 Feero等認為隨著遺傳學研究的深入，幫助研究人員發現了一些基因突變、單核苷酸多態性（SNP）與疾病之間的關係。2008年，研究者在基因組研究中發現了對某些慢性疾病例如糖尿病、克羅恩病和常見癌症具有較強預測能力的遺傳標誌物。但是這些標誌物有一定的局限性。目前，同一種遺傳標誌物應用在不同人群間是否存在差異，多種遺傳標誌物對同一個體的共同預測效應如何等問題尚不明確。 （3）研究結果存在分歧 由於研究條件的差異、研究對象的種族、生活地域的不同、生活習慣的不同等因素，使得研究結果存在分歧。同時，我們必須注意到並非所有的SNP都有臨床意義，複雜性疾病的發生是遺傳、個體易感因素及環境因子綜合作用的結果。目前發現這些多基因疾病微效基因最有效的方法是利用與疾病基因關聯的NA標記，即SNP基礎上的關聯分析，無須家系資料，只需研究一個群體中的病人與非病人。當一個遺傳標記的頻率在病人明顯超過非病人時，即表明該標記與疾病關聯。通過比較分析兩者的單倍型和發現連鎖不平衡，關聯分析也可將基因組中任何未知的致病基因定位。但要做到這一點，估計需要有3萬~30萬個有臨床意義的SNP。怎樣從數百萬SNP中找到確有臨床意義的功能性SNP，是個體化醫學所面臨的重大挑戰。 3.2中醫學研究 個體化診療在一千多年前就引起了中醫的重視，無論在醫療理論、治療方法還是醫藥經驗積累方面，都在解決這個問題上形成了獨特的優勢，形成了一套獨特的中醫理論及治療體系。 個體化醫療思想在中醫診療系統的理論產生和發展過程中產生過巨大影響。中醫學四診合參、因人制宜、同病異治、異病同治的個體化診療體系和整體調節思想，與現代醫學逐漸開始注重個體特殊體質，如藥物敏感度、個體藥效等，根據患者的年齡性別選用不同的藥物，制定因人而異的診療措施和方法相吻合，符合人體多樣化的特點，與現代醫學的發展趨勢相吻合，其辨證論治系統的應用在一定程度上解決了疾病罹患和發展過程中體質及機體反應性等因素所引起的各種變化規律，即「個體化醫療」的問題。特別是中醫體質學研究自始至終貫穿著因人制宜的個體化診療思想。 3.2.1中醫體質學研究體現因人制宜的思想 個體化診療的核心科學問題是「怎樣才是個體化」，這涉及到個體差異性、群體趨同性、不同類型個體與疾病的相關性等問題。近年來，中醫體質學通過將人群分為不同的體質類型，探討了體質與疾病的關係、干預體質防治疾病的作用機理等，體現了因人制宜的思想，這些有可能為個體化診療的大範圍推廣實施提供借鑒與思考。 （1）體質分類研究為個體化診療提供了分類的方法和工具 體質的形成與先後天的多種因素相關。遺傳因素的多樣性與後天因素的複雜性使個體體質存在明顯的差異；而即使同一個體，在不同的生命階段其體質特點也是動態可變的，所以體質具有明顯的個體差異性，呈現其多態性特徵。另一方面，處於同一社會背景，同一地方區域或飲食起居比較相同的人群，其遺傳背景和外界條件類同，使特定人群的體質形成群體生命現象的共同特徵，從而又表現了群體的趨同性，不同時代的人群也呈現出不同體質的特點。個體差異性與群體趨同性是相互統一的，沒有個體的差異性就無「體」可辨；沒有群體的趨同性就無「類」可分。 中醫學認為，形神相關，陰陽、氣血、津液是生命的物質基礎，而體質現象即是陰陽、氣血、津液盛衰變化的反應狀態，因而能從中醫體質學角度進行分類，並由此建立了分類系統，包括生物差異因子系統、個體遺傳差異因子系統、個體心理差異因子系統及自然社會適應差異因子系統。 我們所發現並提出的A型（平和質）、B型（氣虛質）、C型（陰虛質）、D型（陽虛質）、E型（痰濕質）、F型（濕熱質）、G型（血瘀質）、H型（氣鬱質）和I型（特稟質）九種體質類型及其形成的概念系統，反映了不同人群的個體特徵。課題組設計編製了《中醫體質量表》和《中醫體質分類判定標準》，以此作為客觀的分類工具，在全國範圍進行了21948例流行病學調查，結果證實了人群中確實存在九種體質類型。其中平和質佔32.75%，偏頗體質中排在前4位的依次為：氣虛質、濕熱質、陰虛質、氣鬱質。 我們從微觀水平探索了體質的生物學內涵，如通過人類全基因組表達譜研究發現陽虛質、陰虛質、痰濕質與平和質比較具有獨特的基因表達譜，並對PPARD、PPARG、APMI和UCP2四個基因多態性進行了檢測，發現這四種體質類型分別具有特定的SNPs多態性分布和特定的單倍型分布；其中陽虛質甲狀腺激素受體β（TRβ）表達下調，為陽虛質不耐寒冷的表現提供了分子生物學解釋，這些都為體質分類提供了客觀的證據。該項研究提示我們，面對全球65億人口，基於基因測序的個體化難以實施，而將人群分類，從個體差異中找到趨同性就便於大面積推廣。 （2）體病相關研究為個體化診療提供了不同個體的發病基礎和背景 不同個體的體質特徵分別具有各自不同的遺傳背景，它與許多特定疾病的產生有著密切的關係。體質狀態反應正氣強弱，決定發病與否，由於受到先天因素或後天因素的影響，個體體質的差異性會造成不同的人群或對某些致病因素存在易感性，或對某些疾病有著易罹性、傾向性，形成了某些（類）疾病發生的背景或基礎。體質狀態也是預測疾病發展、轉歸、預後的重要依據；不同地域人群的體質特點與一定的疾病譜相關，因而產生髮病差異。 近年來，許多學者對體質類型與疾病的關係進行了深入的研究。王琦領導的痰濕體質課題組採用現代流行病學方法，對痰濕體質與相關疾病作了深入的研究。結果表明，肥胖痰濕之人患高脂血症、高血壓、冠心病、中風、糖尿病的機率均顯著大於非痰濕體質者。通過基因組DNA檢測發現，與平和質相比痰濕質存在拷貝數變異和差異表達基因單核苷酸多態性特徵，進一步對相關基因功能分析研究顯示，痰濕體質者具有代謝紊亂的總體特徵。生理生化指標的檢測也發現，陽虛質、陰虛質與下丘腦—垂體—腎上腺軸、下丘腦—垂體—甲狀腺軸功能減退，與環核苷酸系統和免疫功能紊亂具有一定的關聯性，部分痰濕質存在血脂代謝紊亂、糖代謝障礙及嘌呤類代謝障礙。 （3）體質可調研究為個體化診療提供了不同體質類型調治的原則和方法 體質既秉承於先天，亦關係於後天。體質的穩定性由相似的遺傳背景形成，年齡、性別等因素也可使體質表現出一定的穩定性。但體質的穩定性是相對的，由於每一個體在生長壯老的生命過程中，受到環境、精神、營養、鍛煉、疾病等內外環境中諸多因素的影響，而致體質發生變化，因此體質只具有相對的穩定性，同時又具有動態可變性。這種特徵是體質可調的基礎。 藥物及有關治療方法可糾正機體陰陽、氣血、津液失衡，是體質可調的實踐基礎。王琦所創製的「化痰祛濕方」能減少體內脂肪積聚，改變脂質代謝，降低血液黏稠度，改善痰濕體質，使病理性脂肪肝得到逆轉並能防止肝纖維性變。與美國Johns Hopkins大學合作開展的過敏康膠囊改善過敏性疾病的實驗研究證明，該膠囊可降低小鼠抗原特異性IgE，抑制致敏小鼠肥大細胞組織胺釋放，對過敏性疾病的治療與預防複發有良好作用，證實幹預體質可改善體質偏頗。 重視不同體質對疾病與證候的內在聯繫及對方葯等治療應答反應的差異，是實施個體化診療，貫徹「因人制宜」思想的具體實踐。根據不同體質類型或狀態，或益其氣，或補其陰，或溫其陽，或利其濕，或開其郁，或疏其血，以調整機體的陰陽動靜、失衡傾向，體現了「以人為本」、「治病求本」的治療原則。及早發現、干預體質的偏頗狀態，進行病因預防、臨床前期預防、臨床預防，實現調質拒邪、調質防病、調質防變，在實踐中弘揚了中醫「治未病」思想。 3.2.2中醫研究問題與對策：辨體—辨病—辨證醫學模式 近年來，中醫學研究大多採用從某個局部、某些細胞或某些基因來研究中醫的病證，難以把握活著的整體的人的病證本質。傳統中醫學一直認為辨證論治就是個體化。辨證論治蘊涵了個體化的思想，但是這種方法仍然未能脫離「病」的前提，作為中醫普遍接受的診療方法，還未能體現個體化診療的全部意義。因此，在肯定辨證論治重要性的同時，還要形成符合中醫當代臨床科學的規範的、多元動態的開放性中醫診療新模式。要根據臨床實際，靈活運用辨體論治、辨證論治、辨病論治，多種方法相互結合補充，建立辨體—辨病—辨證診療模式。 中醫分析和診治疾病時，重視人體各臟腑的功能，認為人體外在的表現癥狀、體征、舌象和脈象是臟腑功能改變的反映，這種從宏觀、整體的角度研究功能應與從序列、基因調控等微觀研究功能有相關性。從SNP的研究中可以看出，SNP與人的體質、疾病的易感性和藥物的反應性密切相關，而這些也正是中醫辨體論治中的重要內容。因此，現代生物科技的發展為中醫藥及個體化醫學搭建了一個研究平台。 4. 發展前景 我國推進個體化診療具有中西醫並存且發揮各自特點的優勢，隨著現代醫學的發展，尤其是基因的問世和「後基因工程」的提出，隨著中醫學「個體化」思想的長久積澱與不斷延伸，個體化診療必將成為未來醫學的主流模式並可能會拓寬醫學研究的領域，使醫療貫穿人類生命全過程，貫穿疾病從無到有再到終的發展全過程。國家乃至世界對個體化診療的重視，也將推動其發展並有利於醫療水平和國民健康素質的提高，為國際醫學界提供具有中國特色的個體化診療醫學模式。
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