【學術前沿】外用非甾體抗炎葯治療肌肉骨骼系統疼痛的中國專家共識

丨來源：中國醫學前沿雜誌（電子版）

丨作者：中華醫學會運動醫療分會 外用NSAIDs疼痛治療中國專家委員會 （執筆：陳世益）

疼痛是肌肉骨骼系統疾病最主要的癥狀，通常需要使用鎮痛葯及非甾體抗炎葯（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治療。口服NSAIDs在肌肉骨骼系統疼痛的治療中佔據核心地位，且具有良好的療效，但口服NSAIDs的胃腸道安全性和耐受性問題一直被廣泛關注。外用NSAIDs通過改變用藥途徑，在不降低鎮痛效果的同時，可顯著減少藥物系統暴露量，提高NSAIDs的用藥安全性，因此被廣泛用於肌肉骨骼系統疾病所致的急、慢性疼痛的管理。

近年來，隨著全民健身運動的蓬勃發展，各種類型的運動損傷日益高發。針對運動損傷引起的局部疼痛，外用NSAIDs的應用已逐漸成為常規。在歐州和日本，外用NSAIDs的比例已達全部NSAIDs用藥的50%～70%；僅英國2009年1年的外用NSAIDs處方就達380萬之多^[1]；但在世界其他一些地區，外用NSAIDs的療效和安全性尚未被充分認識；即使在美國，外用NSAIDs的使用也是近年才開展^[2]。我國外用NSAIDs比例低的狀況不容忽視（不足全部NSAIDs處方的10%）。儘管近年來這一情況有所改善，但骨關節科及運動損傷相關科室醫師對外用NSAIDs的認識和接受度還有待提高^[3]。

1外用NSAIDs的療效

外用鎮痛葯的種類很多，包括外用發紅劑、外用辣椒鹼、外用麻醉劑和外用NSAIDs。相比於口服途徑，局部外用製劑直接用於病變部位皮膚，經皮膚滲透到達病痛組織而發揮鎮痛作用，具有起效快、局部濃度高、系統暴露量少以及全身不良反應少等優勢，更適合肌肉骨骼系統急、慢性疼痛的治療。在所有外用鎮痛葯中，外用NSAIDs的療效最為顯著。目前已經上市的外用NSAIDs包括雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬等，儘管這些外用NSAIDs作用機制相似，但劑型有所不同（如凝膠劑、乳劑/膏、溶液劑、貼劑、噴霧劑等），臨床療效也存在一定差異。

Derry等^[4]對常用的外用NSAIDs在急性肌肉骨骼系統疼痛（包括扭傷、拉傷及挫傷等）方面的療效進行了評估，針對61項隨機對照試驗（RCTs）納入的8644例受試病例的研究結果顯示，多數外用NSAIDs治療急性損傷疼痛的效果顯著優於安慰劑，其中，雙氯芬酸、酮洛芬具有更高的治療成功率。雙氯芬酸的治療成功率為74%，需要治療的病例數（number needed to treat，NNT）為3.7（95%CI：3.2～4.3），凝膠劑的治療效果優於其他劑型。酮洛芬的治療成功率為73%，NNT為3.9（95%CI 3.0～5.3），凝膠劑的療效最佳（NNT為2.5，95%CI：2.0～3.4）（表1）。另外3項薈萃分析顯示，外用NSAIDs治療急、慢性疼痛的效果亦相似，均優於安慰劑；其中，雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬及吡羅昔康均具備可接受的NNT^[5-7]。

（表1）

對於扭傷、拉傷及挫傷導致的急性肌肉骨骼疼痛，既往指南通常建議採取休息、冰敷或抬高患肢等措施，對具體的疼痛管理則不明確。近期的相關指南已將外用NSAIDs明確作為疼痛管理的選擇之一^[8-10]。

在以疼痛為主的慢性肌肉骨骼疾病[如骨關節炎、類風濕關節炎等]的疼痛管理方面，外用NSAIDs治療同樣也可獲益。Derry等^[11]對23項外用NSAIDs治療慢性骨關節疼痛的RCTs進行了匯總分析，結果顯示：在疼痛緩解方面，外用NSAIDs的療效顯著優於安慰劑。如外用雙氯芬酸溶液治療骨關節炎，疼痛緩解50%以上的NNT為6.4，而雙氯芬酸凝膠的NNT為11；隨著治療時間的延長，治療有效的NNT有逐漸增加的趨勢。Rother等^[12]報道了酮洛芬透皮製劑（IDEA-033）治療骨關節炎的效果，並與口服塞來昔布及安慰劑進行了對比，結果顯示：治療6周後，酮洛芬組患者WOMAC疼痛評分較基線值下降了18.2，口服塞來昔布組為20.3，而安慰劑組僅下降了9.9，提示酮洛芬緩解骨關節炎疼痛的療效優於安慰劑，並與口服NSAIDs相當。該直接對比試驗的結果表明，外用NSAIDs與口服製劑的長期療效接近。長期應用外用NSAIDs治療慢性疼痛時，NSAIDs的局部不良反應（多為輕度皮膚刺激反應）略多於安慰劑組，但胃腸道不良反應與安慰劑組相當，並少於口服NSAIDs治療組^[11]。

近年來，許多國際學會[如美國風濕病學會（ACR）、美國骨科醫師學會（AAOS）、國際骨關節炎研究學會（OARSI）、英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）以及歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）]制訂的疾病（如骨關節炎和類風濕關節炎）診治指南均建議使用外用NSAIDs治療手和膝骨關節炎；其中，外用NSAIDs既可用於局部短期治療，也可於口服NSAIDs之前作為初始治療^[13-17]。

《NICE成人骨關節炎臨床治療指南（2014）》及《骨關節炎診治指南（2007年版）》均建議骨關節炎患者在採用口服藥物治療前，應首先選擇局部藥物治療。中、重度疼痛患者可聯合使用外用NSAIDs與口服NSAIDs^[18,19]。儘管外用NSAIDs主要在局部起效，不具有口服NSAIDs的全身療效，不可能成為其替代品，但外用NSAIDs可作為口服NSAIDs的局部增效劑；一方面，可通過減少口服NSAIDs降低胃腸道等不良反應的發生風險；另一方面，對口服NSAIDs療效不佳的部位可加用外用NSAIDs以增強局部鎮痛效果，達到最佳的治療效果。

2外用NSAIDs的安全性

雖然口服NSAIDs已廣泛用於肌肉骨骼系統疼痛的治療，但因其潛在的消化道和心血管不良反應發生風險，故不可長期使用。目前正在研究外用NSAIDs是否可緩解目標部位的疼痛而不致增加全身不良反應的發生風險。已有數項安慰劑對照的臨床試驗探討了外用NSAIDs的安全性。這些試驗表明，出現局部或全身不良事件的患者例數以及因不良事件而退出研究的患者例數在藥物組和安慰劑組間並無顯著差異^[5]。用藥部位可有紅斑、瘙癢、乾燥和光敏性等不良反應，但均較輕微，並可自行緩解^[5,6]。對61項外用NSAIDs治療急性疼痛的RCTs的匯總分析顯示，外用NSAIDs局部皮膚反應發生率僅為4.3%（155/3619），與安慰劑組[4.6%（145/3121）]相當，且多為輕度或一過性；全身不良反應發生率與安慰劑組比較也無顯著差異[3.1%（92/2956）︰3.5%（91/2620）]^[7]。外用NSAIDs的全身不良反應發生率較低可歸因於藥物的基礎設計，即藥物濃度在局部組織中較高，而在血漿中較低。研究發現，局部外用酮洛芬後，關節內脂肪、關節囊和關節液中測得的藥物濃度較血漿中藥物濃度高100倍^[20]。

3外用NSAIDs不同劑型對療效的影響

外用NSAIDs必須穿透皮膚滲透至病變部位才能發揮藥理作用。不同劑型的外用NSAIDs具有不同的皮膚滲透特性。在穿透皮膚各層時，活性製劑需具備理想的滲透係數（對數P≤2），這也是確定經皮給葯的最可靠的參數，即外用NSAIDs必須在親脂性和親水性之間達成平衡，其皮膚穿透性才會更好。在外用NSAIDs中，酮洛芬凝膠的對數P為0.97，經皮擴散後所釋放的活性物質所佔比例可達22%；其次為雙氯芬酸（11%）、尼氟滅酸（4%）和吡羅昔康。除滲透係數外，外用NSAIDs的透皮效果還與含水量、是否有助於活性藥物的溶解和遷移等劑型相關因素有關。外用NSAIDs的透皮特性與其局部抗炎活性密切相關。一項比較不同外用NSAIDs抗炎效果的動物實驗結果表明，酮洛芬凝膠及雙氯芬酸凝膠抑制前列腺素E2（PGE2）合成及組織腫脹的能力顯著強於安慰劑，而吡羅昔康凝膠、尼氟滅酸凝膠及布洛芬凝膠則與安慰劑相當^[21-24]。

4外用NSAIDs的超聲藥物透入療法

超聲藥物透入療法（又稱聲透療法）是指利用治療性超聲波促進外用藥物的皮下擴散。目前，該技術已被用於物理治療^[25]。雖然超聲功率目前尚未實現標準化，但相應的介質應可有效地傳遞超聲波能量。在此方面，凝膠製劑顯示出一定的優越性。與脫氣水（理想的標準）相比，凝膠傳播超聲的效率高出80%，而乳膏的傳播效率則為0%～36%^[26]。

一項來自聲透療法的研究顯示，在應用脈衝和連續超聲波治療後，滑膜組織內的酮洛芬濃度顯著升高，而其不進入血液。此外，它具有理想的對數P，有利於超聲波的傳播（圖1）^[27]。臨床研究顯示，使用酮洛芬凝膠進行超聲藥物透入治療腕管綜合征（CTS）、骨關節炎、滑膜炎、腰背肌筋膜炎等均獲得了良好的效果^[28-30]。

（圖1）

5外用NSAIDs的共識聲明

與會專家在審慎評估現有證據的基礎上，就下列7個觀點達成共識（表2）。

（表2）

外用NSAIDs可作為治療輕至中度肌肉骨骼系統疼痛的一項可行方案，具有明確的鎮痛效果、良好的安全性和可耐受性，可用於急、慢性肌肉骨骼系統疾病疼痛的治療。外用NSAIDs不同劑型的葯代動力學特性各不相同，局部外用後其吸收和分布也有所差異。在各類NSAIDs中，酮洛芬凝膠製劑兼顧了親脂性和親水性的平衡，有利於藥物的透皮擴散、在局部組織中的吸收以及超聲波能量的傳播。 在保持與口服NSAIDs相同療效的同時，外用NSAIDs的系統不良反應發生風險較低，局部皮膚反應也多為輕度或一過性。因此，外用NSAIDs可作為不能耐受口服NSAIDs或有口服NSAIDs禁忌的患者最佳選擇之一。

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