糖尿病個體化治療 | 這次科學家們把目光投向了腸道共生菌群

據國際糖尿病聯合會IDF發布的《糖尿病地圖》數據顯示，2015年，全球20-79歲的人中約有4.15億人患有糖尿病，另有3.18億人潛藏有很高的糖尿病患病風險。而中國糖尿病患者數達1.096億，居於全球首位。根據目前的發展趨勢，預計到2040年中國糖尿病患者數將達1.507億。糖尿病除血糖水平異常偏高外，還對患者的心血管系統、神經系統、肝臟、腎臟等主要臟器都有不同程度的負面影響，由此導致的一系列併發症，不但給患者和社會帶來了沉重的經濟負擔，同時也是致人死亡的重要因素

2017年11月27日， 來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病學科顧燕雲副研究員與深圳華大生命科學研究院宏基因組研究所李俊樺博士團隊等機構研究人員，通過多中心、隨機開放的臨床研究結合腸道宏基因組及血漿、糞便代謝組學，首次建立了降糖葯療效和腸道共生菌群特徵關係的研究，不僅破解了阿卡波糖降糖外的代謝獲益的機制之謎，同時也為設計靶向腸道共生菌膽汁酸代謝的新型糖尿病藥物提供了新的研究思路。其最新研究成果在線發表於國際著名雜誌Nature旗下子刊Nature Communications。

眾所周知，小腸α葡萄糖苷酶抑製劑阿卡波糖已在2型糖尿病患者，尤其是中國患者的治療中得到了廣泛應用。相比傳統的磺脲類藥物，阿卡波糖可以為糖尿病患者帶來更多代謝獲益，如體重下降、血脂譜改變等。那麼，除了降糖以外，是否還有其他機制可以解釋抗糖尿病藥物的代謝獲益？不同患者對於不同降糖葯的反應為何各不相同？腸道共生菌群是否在其中發揮作用？

該研究團隊通過多中心、隨機開放的臨床研究及宏基因組學研究發現：常用降糖藥物阿卡波糖可顯著改善初發2型糖尿病患者腸道共生菌群結構以及腸道共生菌膽汁酸代謝水平；並且腸道內富含擬桿菌的患者接受阿卡波糖治療後會表現出更多代謝獲益，如減重、降脂以及改善胰島素抵抗。

1、在等效降糖情況下，阿卡波糖相較格列吡嗪具備更多改善患者體重、胰島素抵抗以及血脂的療效。

該研究團隊首先開展了為期3個月的隨機對照臨床隊列研究，將尚未接受藥物治療的106例初發2型糖尿病患者隨機分配至阿卡波糖組和格列吡嗪組。通過3個月的阿卡波糖300mg/d和格列吡嗪5-10mg/d治療後，在等效降糖情況下，阿卡波糖的確相較格列吡嗪具備更多改善患者體重、胰島素抵抗以及血脂的療效。

2、與磺脲類藥物相比，阿卡波糖可以顯著調節患者的腸道菌群的結構與功能。

該研究團隊進一步利用高通量測序結合生物信息學分析，對兩組患者用藥前後的腸道進行研究發現，與磺脲類藥物(格列吡嗪)相比，阿卡波糖可顯著改變患者的腸道菌群的物種組成 與次級膽汁酸代謝功能：在物種層面，阿卡波糖治療可顯著提高多種益生菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）丰度，並大幅降低梭菌和擬桿菌丰度(圖1)；在功能層面，一方面，雙歧桿菌和乳酸菌替代擬桿菌成為膽鹽水解酶（BSH）基因的主要提供者；另一方面，合成疏水性次級膽汁酸的關鍵限速酶（7-α/β類固醇脫氫酶）的編碼基因丰度在治療後大幅度降低。

這些腸道菌群的改變提示，由腸道微生物合成的肝毒性的疏水性次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸）生成減少；有益的親水性次級膽汁酸如熊脫氧膽汁酸生成得到促進(圖2)。

圖1. 比較兩種用藥對腸道宏基因組的影響，阿卡波糖用藥後變化顯著

圖2. 阿卡波糖組顯著改善腸道共生菌代謝膽汁酸基因丰度以及不同物種對基因的丰度貢獻改變

3、阿卡波糖很可能是通過改變腸道菌群的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益。

進一步，該研究團隊利用液相色譜-質譜聯用（LC-MS）技術分別測定了2型糖尿病患者血漿以及糞便膽汁酸的成分及濃度。該實驗明確證實阿卡波糖治療可改變宿主膽汁酸代謝譜，包括降低血漿及糞便的毒性次級膽汁酸濃度等；與腸道菌群的次級膽汁酸代謝功能變化一致；而這些腸道菌群及相應的膽汁酸譜變化與阿卡波糖的臨床療效密切相關。因此，研究人員認為，阿卡波糖很可能是通過改變腸道微生物的膽汁酸代謝，影響宿主膽汁酸信號，從而獲得了其降糖外的各種代謝改善獲益。

4、腸道共生菌特徵可能是影響人類對藥物療效反應的重要因素。

在此基礎上，研究人員對上述初發2型糖尿病患者用藥前的腸道共生菌群進行分型，得到了兩大不同類型：富含擬桿菌腸型以及富含普氏菌腸型，並發現在兩組基線特徵無明顯差異的前提下，治療後擬桿菌腸型共生菌患者的療效更為顯著（圖3）。這一現象提示，腸道共生菌特徵可能是影響人類對藥物療效反應的重要因素。

圖3. 阿卡波糖在不同腸道共生菌組成（腸型）患者間的療效有顯著差異

對於糖尿病精準治療領域的這一重要新發現，該研究團隊認為其一方面推進了為糖尿病患者量體裁衣的個體化治療，另一方面也為建立通過改造個體腸道共生菌群、提高降糖藥物療效的臨床新技術提供了可能。同時，該研究團隊表示，此結論尚需積累更多基礎以及循證醫學研究證據，以期進一步驗證。

本研究的通訊作者為瑞金醫院的王衛慶教授（右一）、寧光院士（左一）和深圳華大生命科學研究院的Karsten Kristiansen教授（中間）。