硝酸酯在心血管疾病中的應用

硝酸酯類藥物是目前應用廣泛的治療冠心病的藥物之一，目前臨床常用的硝酸酯類藥物主要有3種，短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯）以及5-單硝酸異山梨酯。它們的基本作用是擴張血管平滑肌，從而達到改善心肌供血的作用。本文簡要介紹硝酸酯類葯在心血管疾病中的規範應用

1 硝酸酯藥物的作用機理

　 硝酸酯在血管平滑肌與細胞內的巰基結合,產生一氧化氮,形成硝基硫醇激活鳥苷酸環化酶,使鳥苷酸生成增加,促使平滑肌鈣離子內流減少,血管平滑肌鬆弛使血管擴張。另外,硝酸甘油在體內有抑制血小板活化作用,機製為在代謝過程中產生一氧化氮通過與血小板膜上特異硝酸酯受體巰基結合,激活鳥苷酸環化酶,使磷酸鳥苷轉化為環磷酸鳥苷,使血小板內遊離鈣減少從而抑制血小板功能。硝酸酯類藥物釋放的一氧化氮，經抑制腫瘤壞死因子和白介素一1介導的粘附分子，減少單核和中性粒細胞跨內皮細胞進入內膜，起到阻斷動脈粥樣硬化的作用。

硝酸酯藥物的血管擴張作用呈劑量依賴性。小劑量時，主要擴張大的容量靜脈，降低心臟前負荷，使得回心血量下降，降低左室舒張末壓。中等劑量時，選擇性擴張大、中動脈（如心外膜大的冠脈），有利於血液向缺血區的流動，增加灌注與供氧，擴張側支血管並預防或逆轉冠脈痙攣。大劑量時，擴張阻力小動脈，使血壓下降，降低心臟後負荷，使心肌需氧量進一步下降，有利於控制血壓急性升高，並降低肺毛壓，治療肺水腫。

2 葯代動力學（詳見表1）

表一硝酸酯藥物的葯代動力學特點

值得注意的是，5-單硝酸異山梨酯的口服製劑無肝臟的首過效應，而其靜脈製劑起效及達峰時間均明顯延遲於同等劑量的口服製劑。葯代動力學研究發現，只有當5－單硝酸異山梨酯的靜脈劑量達到20mg/h(滴注1小時)時，才和一次口服20mg後的血葯濃度曲線相吻合。但在這時候，無論是從用藥的安全性，還是從藥物經濟學的角度，都應該用口服製劑來替代靜脈製劑。因此應摒棄 5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型。

3 硝酸酯在冠心病中的應用

1） 急性冠脈綜合征

無論是ST段抬高急性心肌梗死，還是非ST段抬高的急性冠脈綜合征，指南均建議給予口服或靜脈硝酸酯類處理急性心肌缺血（I類適應症）。若患者存在持續缺血，推薦使用靜脈製劑，硝酸甘油起始劑量5～10ug/min，每3-5分鐘以5～10ug/min遞增劑量。最高可達200ug/min。劑量調整主要依據缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應。若缺血癥狀或體征無減輕，逐漸遞增劑量至出現血壓效應，既往血壓正常者收縮壓不應降至110 mmHg以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應超過25％。在靜脈點滴的過程中，應避免僅以很小劑量維持、不監測血壓心率、無明確效果評定的使用方式。連續靜脈滴注24小時可產生耐葯，因此缺血癥狀一旦緩解，應儘快逐漸減量，改為口服藥物維持。

2） 慢性穩定性心絞痛

此類患者抗心絞痛治療常採用聯合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯合可相互取長補短。硝酸酯降低血壓和心臟後負荷後，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。表2 為抗心肌缺血治療的常用硝酸酯類藥物及劑量。

表2 抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量

4 硝酸酯在心力衰竭中的應用

歐洲急性心力衰竭指南提出，硝酸酯類逐漸滴定至血流動力學可耐受的最大劑量合併小劑量利尿劑治療優於單純大劑量的利尿劑（I類適應症，證據級別 B），而且在急性冠脈綜合征所致急性左心衰時硝酸酯類優於硝普納（後者由於存在冠脈竊血）。在急性心力衰竭時，硝酸酯類主要通過降低外周血管阻力、降低左室壓力、增加心輸出量、降低肺毛細血管楔壓而發揮作用。通常硝酸甘油自10～20ug/min起始，最高可增至200ug/min。硝酸異山梨酯自1mg/h起始，最高可致8-10mg/h。用藥時監測患者的血壓和心率。

5. 硝酸酯在高血壓危象中的應用

靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數不多的治療高血壓危象的靜脈製劑之一，從5ug/min起始，用藥過程中持續嚴密監測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100ug/min。

5 硝酸酯耐葯

是指連續用藥48~ 72h後, 其抗心肌缺血及擴血管效應的降低或消失。在硝酸酯類耐葯現象中有假性和真性耐葯。假性耐葯是指因血管外因素所致, 發生在硝酸甘油治療早期( 24~ 48h), 即一開始大劑量的硝酸酯類就無血流動力學效應, 常見於伴有右房高壓或周圍水腫的慢性心力衰竭患者。如果開始使用靜脈硝酸甘油無反應, 即為假性耐葯,可用利尿劑來克服假性耐葯現象。真性耐葯是血管自身因素所致，其發生、消失均迅速, 可能與血管平滑肌細胞對一氧化氮的作用減弱或消失、血管平滑肌產生巰基受限或耗竭等因素有關。任何硝酸酯類製劑不正確使用均有可能產生耐葯，如連續24小時靜脈滴注硝酸甘油，口服、靜脈、透皮貼聯合使用等。

合理用藥是防止硝酸酯耐藥性最主要的臨床理念，即通過提供硝酸酯空白間期而不是長期連續用藥來實現，一般需提供8~12 小時的低硝酸酯或無硝酸酯間期，期間可用β阻滯劑或鈣拮抗劑預防心肌缺血發作。

總之，硝酸酯是臨床上應用多年的藥物，但在使用中仍存在很多不正確、不規範之處，臨床醫生應當充分了解藥物的適應症、用藥方法、劑型選擇、耐葯的預防等知識，從而能夠合理規範的用藥。