《Science》！30年研究解開衰老和癌症的驚天謎團！

導 讀

端粒是真核細胞染色體末端的特殊結構，而端粒酶則是在細胞中負責端粒的延長的一種酶，其對於保持染色體穩定性和細胞活性起著至關重要的作用。近日，研究者有了一項重大突破，他們首次通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結構，從而為人類抗衰老和抗癌的藥物研發鋪平了道路。

早在1985年，加州大學伯克利分校的Blackburn，Greider和Jack Szosak就發現了端粒酶，這種酶是將DNA加到染色體的末端，繼而延長細胞的壽命。當時在業內掀起了一陣熱潮。端粒酶甚至一度被吹捧為「青春之泉」，兩位發現者還因此而共同獲得了2009年諾貝爾生理學或醫學獎。自此，端粒酶的漫漫研究之路開始了！近日，研究者首次通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結構，為人類抗衰老和抗癌藥物的研發奠定了基礎。

該研究以 「Long-sought structure of telomerase paves way for new drugs for aging, cancer」發表在本周的《Science》雜誌上。

端粒酶與癌症

Kathleen Collins 是端粒酶領域的深度研究者，分子和細胞生物學教授，他鑽研此領域已長達26年之久。當他掌握了端粒序列的知識後，他驚訝地發現：每當細胞分裂時，多細胞生物組織中的端粒都會變短。而端粒可以保護DNA鏈免受磨損，就如同鞋帶末端的塑料尖端一樣。當細胞不斷增殖時，它們會隨著每個細胞分裂而下降，這可以讓我們免受癌症的侵害。

端粒酶與衰老

研究人員還發現，在人類和其他多細胞生物體中，端粒酶僅在胚胎中表達，而不是在大多數成體細胞中表達。這意味著出生時大多數細胞具有生長和分裂能力，然後會漸漸邁向死亡。科學家認為日漸衰竭的端粒是衰老的主要原因。為此，他們進行了針對性的藥物篩選和新葯的智能設計，也就是製造藥物以激活或阻斷端粒酶。

人類端粒酶的首次可視化

在低溫電子顯微鏡下，全酶結構的空間結構模型一覽無遺。研究者發現：端粒酶結構包括具有不同功能的兩個裂片：負責DNA合成的催化核和的H / ACA核糖核酸。其對於端粒酶生物合成和定位至關重要。端粒酶可以促進染色體末端端粒DNA的合成，以補償基因組複製過程中端粒的丟失。這是人類端粒酶的首次可視化，鑒於其調控涉及癌症和衰老兩大重要領域，無疑是其治療領域的重大突破。雖然未能觀察到更細微的結構，但已然為研究藥物的潛在靶點提供了足夠的信息。

研究者表示：以往人類端粒酶圖像的最高解析度只有30埃，而使用也冷凍電子顯微鏡只有約7到8埃的解析度，而現今用低溫電子顯微鏡能夠看到全部的11個蛋白亞基，當端粒酶與蛋白融合在一起的時刻著實讓人驚嘆。我們正在努力將解析度提高到3到4埃，這大概相當於兩個碳原子的大小且足以用於藥物設計。」

研究並非一帆風順，關卡重重！

該研究遭遇到瓶頸，如何獲得這種複雜分子的純樣品成了研究人員亟待解決的問題。因為端粒酶參與合成RNA主鏈，而RNA主鏈又由六種不同類型的蛋白質組成。這些蛋白質在染色體末端添加DNA時會四處移動。世界各地的實驗室探討不休，該酶到底是單獨運作還是作為連體運作？它如何與蛋白質協同參與合成RNA主鏈？

值得注意的是！如果這些問題沒有達成共識，那麼設計靶向分子藥物的歷程將會舉步維艱，可能會破壞端粒酶活性，也可能會重新啟動端粒酶，帶動機體的細胞分裂。但是端粒酶的可視化無疑給它的研究添加了濃墨重彩的一筆，相信研究者定會克服重重阻礙，順利破解人類癌症和衰老的基因密碼！

推薦閱讀：