兒童IBD的藥物治療

炎症性腸病（IBD）是一類病因不明的腸道非特異性炎症，包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。兒童炎症性腸病（IBD）活動期的治療主要包括水楊酸製劑、糖皮質激素、免疫抑製劑、生物治療和抗生素等藥物療法。 1．氨基水楊酸類藥物5-氨基水楊酸（5-ASA）是臨床治療IBD並預防其複發最常用的氨基水楊酸類藥物，具有抑制局部炎症、清除自由基和抑制免疫反應等作用，柳氮磺胺吡啶（SASP）是其前體藥物。目前臨床上使用的主要是5-ASA的控釋製劑，其可控制藥物在腸道的釋放速度，保持藥物在迴腸和結腸的有效濃度。5-ASA口服和（或）直腸給葯，是目前輕中度UC患者誘導緩解以及維持治療的一線藥物。但最適宜的誘導緩解劑量仍有爭議。各臨床試驗的結論不一，但結果均提示最適宜初始劑量依賴於疾病的嚴重程度。維持治療的劑量也無統一標準，臨床實踐中仍傾向於延續使用誘導緩解的劑量。5-ASA栓劑或灌腸劑可用於遠端病變的維持緩解治療，活動期遠端病變或全結腸病變聯合使用口服及直腸予5-ASA效果更佳。兒童5-ASA類藥物常用劑量為：艾迪沙（Etiasa，美沙拉嗪緩釋顆粒劑）20～30 mg/（kg·d），分2、3次服用；頗得斯安（Pentasa R，由乙基纖維素製成包被的美沙拉嗪控釋微小膠囊劑）30～50 mg/（kg.d），分2、3次服用；安薩科（Asacol，Eudmgit-s包裹的美沙拉嗪製劑）30～50 mg/（kg·d），分2、3次使用。採用5-ASA治療2～4周後，如果對治療無反應，應考慮換用糖皮質激素治療。5-ASA用於CD患兒的誘導及緩解治療尚存爭議，目前缺乏大規模多中心的藥物臨床研究。針對2000例患者的薈萃分析表明，5-ASA用於CD維持緩解的療效並未優於安慰劑組，但可減少僅有迴腸病變或手術治療緩解的CD患者複發。2012年中國成人IBD診斷與治療的共識意見：氨基水楊酸製劑適用於輕度活動性CD的結腸型、末端迴腸型和回結腸型，而對中度活動性CD療效不明確；使用氨基水楊酸製劑誘導緩解後可繼續作為緩解期的維持治療，但其對激素誘導緩解後維持緩解的療效尚未確定。目前認為，對於兒童輕度或輕中度迴腸CD、同結腸CD及結腸CD的患者可選擇5-ASA，劑量與UC患兒相同。2.糖皮質激素糖皮質激素通過降低毛細血管通透性，穩定細胞膜，減少白三烯、前列腺素及血栓素等炎性因子的釋放，可迅速抑制炎症、緩解癥狀，有效控制急性活動性炎症。適用於IBD急性發作期且足量5-ASA治療無效時，不可用於維持緩解治療。根據病變部位及病變程度決定給葯途徑（急性重症病變時靜脈給葯、中重度病變口服治療，激素直腸局部給藥用於遠端結腸病變）。有報道部分早期靜脈激素治療不能緩解的患者某些基因表達升高，提出基因表達圖譜可能有助於判斷重症UC患兒是否為激素抵抗，協助制定治療方案。中重度UC患兒早期接受糖皮質激素治療，可獲得較高的治療應答率。兒童潑尼鬆口服從高劑量40～60mg/d開始，癥狀改善後，逐漸減少用量，直到徹底停葯。其他還可採用氫化可的松10 mg /（kg·d）或甲潑尼龍1.0～1.5 mg/ （kg·d）治療，分次靜脈給予。美國國家健康協會建議，每日口服糖皮質激素5 mg以上，持續2個月以上者應檢查骨密度。因此，需注意藥物相關不良反應並行相應處理，宜同時補充鈣劑和維生素D。50％的患兒對激素有依賴性。潑尼松逐漸減量時，有些患兒的癥狀會複發。CD患兒常見激素依賴，尤其是發病年齡早、伴上消化道癥狀者激素依賴更多見，應慎用激素。CD合併有瘺管形成及膿腫者禁用。按日本2006年兒童CD治療規範的共識意見，糖皮質激素推薦用於全胃腸外營養（TPN）治療1周無效或並發有腸外癥狀者。足量激素治療[潑尼松龍用法：1 mg/（kg·d），最大劑量為40 mg/d，口服或靜脈滴注]應持續至臨床癥狀控制後至少2周。以後根據病情逐漸減量，推薦每2周減10 mg，直至20 mg/d；然後再每2周減5 mg，直至停用。總療程2～3個月。對激素依賴的IBD患者可採用免疫調節劑和生物治療。新型糖皮質激素，如布地奈德及丙酸倍氯米松等，不但抗炎作用強，而且全身性不良反應少。有研究報道布地奈德對IBD誘導和維持緩解均起作用。隨著布地奈德在兒童患者中的應用，有報道接受布地奈德患兒出現腦垂體-腎上腺軸抑制，激素長期治療是否會抑制兒童的正常生長速度尚無定論。3.免疫調節劑免疫調節劑常用於氨基水楊酸類藥物和激素治療無效、激素依賴者。臨床常用：硫代嘌呤包括6-巰基嘌呤（6-MP），硫唑嘌呤（AZA），甲氨蝶呤，鈣依賴磷酸酶抑製劑（環孢素用於UC，他克莫司用於CD）。環孢素應用1周內可見效，僅用於急性重癥結腸炎，療程不超過6個月，取得療效後需改為口服用藥或加用硫代嘌呤及甲氨蝶呤。他克莫司可用於激素難治性結腸炎患兒的誘導治療，其不良反應一般較輕，如高血壓、震顫，且為可逆性不良反應。用藥2年內約40％的患兒可避免結腸切除。但許多患兒過渡到維持治療時出現病情惡化。硫代嘌呤能減少CD患者術後臨床和內鏡檢查複發，但起效較慢，不作為急性期治療用藥，初次給葯3個月左右見效。因此，中重度CD患兒治療早期即應考慮該葯的應用。硫代嘌呤和甲氨蝶呤適用於以下情況：（1）氨基水楊酸類難以維持緩解時；（2）氨基水楊酸及激素類藥物治療無效或效果不佳；（3）CD複發激素治療後替代用藥，用於激素依賴病例的維持緩解及激素撤葯；（4）減輕或消除IBD激素依賴；（5）瘺管治療首選。AZA劑量1．5～2．0 mg/（kg·d），6-MP劑量為0.75～1．50 mg/（kg·d）。常見的不良反應有骨髓抑制、肝功能損害和胰腺炎等。所以初次用藥一般從1/3或半量開始，4周左右逐漸增加到足劑量，期問需監測血常規和肝功能。成人IBD患者使用AZA維持撤離激素緩解有效者，療程一般不少於4年。4.生物治療目前研究認為IBD是具有遺傳易感性的個體，由於先天和（或）後天因素導致免疫應答異常，失去對環境因素的耐受性而導致發病。進一步動物模型研究證實IBD患者TNF-α表達水平增高在疾病過程中起重要作用，故針對TNF-α表達過程的生物治療，如英大利昔單抗（Infiximab，IFX）應用於臨床，其效果已獲得大量臨床研究證實，認為是目前誘導和維持緩解CD最有效的藥物。IFX適用於：（1）常規糖皮質激素或免疫抑製藥物治療無效的中重度活動性CD或UC患者；（2）傳統治療[如抗生素、外科引流和（或）免疫抑製藥物治療]無效的瘺管型CD患者，其對腸腔炎症及腸道皮膚、直腸陰道瘺病變的誘導和維持緩解均有效。本品用於IBD患兒的初始劑量為5 mg/kg，靜脈滴注時間應超過2 h。使用方法為5 mg/kg始靜脈滴注，在第0、2、6周給予作為誘導緩解；3劑無效者不再繼續使用本品。有效者隨後每隔8周給予相同劑量作長程維持治療。對於初始治療有效但之後無效的CD患兒，可以考慮給予本品每次10mg/kg。在使用IFX前正在接受糖皮質激素治療時應繼續原來治療，在取得臨床完全緩解後將激素逐步減量至停用。對原先已使用免疫抑製劑無效者無必要繼續合用免疫抑製劑；但對IFX治療前未接受過免疫抑製劑治療者，IFX與AZA合用可提高撤離激素緩解率及黏膜癒合率。維持治療期間複發者，查找原因，如劑量不足可增加劑量或縮短給葯間隔時間；如抗體產生可換用其他生物製劑（目前我國未批准）。目前尚無足夠資料提出何時可以停用IFX，對IFX維持治療達1年，保持撤離激素緩解伴黏膜癒合及CRP正常者，可以考慮停用IFX繼以免疫抑製劑維持治療。對停用IFX後複發者，再次使用IFX可能仍然有效。IFX的不良反應為可增加感染、腫瘤和免疫反應的發生率；首次靜脈滴注後即出現急性輸液反應；再次輸注後3～12 d可出現延遲性過敏反應；由於IFX是TNF-α的免疫球蛋白嵌合單克隆抗體，因此易產生抗嵌合抗體，用藥時應同時給予免疫調節劑，以預防人類抗嵌合抗體的產生；部分患兒用藥後可出現蝴蝶疹、多發性關節炎等陽性抗體相關的藥物性狼瘡癥狀；嚴重感染，如結核、組織胞質菌病、李斯特菌病以及問質性漿細胞肺炎等。推薦給予IFX治療前患兒應先行PPD試驗、x線胸片等檢查。目前生物療法在藥物選擇、臨床療程、停葯時間及潛在累積危險性方面均未達成共識，但公認IFX誘導有效時方可考慮繼續應用。5.抗生素甲硝唑和環丙沙星為CD治療中最常用的抗生素。高熱或實驗室檢查顯示有嚴重感染者（並發有腹腔、盆腔膿腫）應給予廣譜抗生素積極抗感染治療。宜行超聲或CT掃描以確定是否有膿腫。甲硝唑和環丙沙星對頑同性CD伴瘺管、肛裂以及膿腫等併發症尤為有效。甲硝唑用法：15 mg/（kg·d），每日2次；環丙沙星用法：20 mg/（kg·d），每日2次，最大劑量400 mg/d。沒有客觀證據支持急性UC患者需要應用此類抗生素，暴發性結腸炎時可作為經驗用藥。6.益生菌世界胃腸組織（WGO）在2010年為成人IBD制定的診斷與治療指南中，不建議使用益生菌，目前尚無證據表明益生菌對UC或CD有治療效果。7.其他國內外均有文獻報道應用沙立度胺治療難治性CD使病情緩解的報道。沙立度胺具有免疫抑制和免疫刺激的雙重作用，能抑制單核細胞產生TNF-α及IL-12，改變黏附分子的水平，從而影響炎症組織的白細胞外滲並抑制炎性反應。此外，其還具有抗血管生成及抑制氧自由基等作用。沙立度胺的不良反應包括周圍神經病變、嗜睡、乏力、便秘、皮膚乾燥、粒細胞減少等。其中，由於神經毒性作用不可逆而限制該葯在臨床上的應用。因此，對使用該葯的患兒，應定期隨訪神經傳導檢查結果。應用沙立度胺治療兒童IBD的劑量和用法還在不斷的摸索及經驗積累過程中。
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