AZD9291耐葯新出路—AP26113聯合愛必妥現曙光

來自專欄癌症科普公號：癌度（iduudi）

大部分肺癌患者的基因突變，都發生在EGFR這個基因上。這些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐葯後，比較幸運的是，有大約60%的患者出現T790M獲得性耐葯突變，可以使用第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291），但是奧希替尼也會耐葯。癌細胞總是傾向於產生隨機的突變，來衝破靶向藥物的圍追堵截。

奧希替尼一個很常見的耐葯突變是C797S突變，而且這個突變與大家熟知的T790M突變還有糾纏不清的關係，並衍生出順式和反式構型。

不要小看順式與反式的微小差別，如果是反式，用奧西替尼聯合一代藥物就可以對付，如果是順式，至少在今天，無論是東方還是西方，無論是主流醫學還是草根一族，都仍然在束手無策的黑暗中徘徊、摸索，成為廣大病友面臨的終極難題之一：

C797S和T790M 順勢構型導致的AZD9291耐葯，究竟該怎麼解？

動物實驗的希望之光

小編曾編譯了著名學術雜誌《Nature Communications》的文章（【重磅福音】AZD9291耐葯新出路：AP26113聯合愛必妥的逆襲？！），指出Brigatinib（AP26113，以下簡稱AP）和EGFR單抗愛必妥聯合使用，能克服C797S突變導致的第三代靶向藥物AZD9291的耐葯問題。

在這篇文獻中，研究者通過計算機模型分析表明，AP特別適合EGFR三重突變蛋白的ATP結合口袋，通過與EGFR蛋白抗體如西妥昔單抗的聯合使用，使得癌細胞表面和總的EGFR蛋白總量減少，增強了AP抗擊癌細胞的效果。

研究者首先在精心設定的癌細胞模型里篩選現有的靶向藥物，不管是上市的，還是處在臨床試驗階段的，結果找到兩個藥物，後面的試驗又淘汰掉一個，發現只有AP可以在很低濃度的情況下抑制EGFR的三重突變（見圖1），而且研究顯示AP相比阿法替尼、奧希替尼對於沒有EGFR突變的細胞系抑制活性較小，這表明這個藥物的副作用可能會小。

在細胞系試驗里，研究者比較了吉非替尼（易瑞沙）、奧希替尼（AZD9291）和Brigatinib（AP）對不同EGFR突變位點的抑制效果。

細胞系試驗表明，AP26113很好地抑制了EGFR的三重突變（見圖2）。

研究者進一步在小鼠實驗中觀察到同樣類似的結果，即將兩者攜帶EGFR三重突變的癌細胞注入小鼠裡面，小鼠得腫瘤後，使用AP+愛必妥、奧希替尼等治療，AP+愛必妥治療的小鼠獲得了最長的生存時間（見圖3）。

病友的大膽試驗與探索

眾所周知，動物模型實驗的成功，離人體臨床應用有效是兩碼事，小鼠等動物模型對預測藥物在人類治療癌症中的作用，有效率和一致性非常低。將「AP+愛必妥」這一僅在細胞系和小鼠上用過的方案，在醫學界沒有開展人體臨床試驗之前，病友自行嘗試，無疑冒著相當大的風險，面臨許多未知因素。

但正因為這些心中充滿大愛的病友，才有了一個個突破常規，走在醫學前沿的治療方案嘗試，給眾多無路可走的病友指引了生命的方向。雖然從科學的角度，小編不積極提倡，但心中感佩不已！

對於經奧希替尼治療的EGFR突變NSCLC患者，發生EGFR Del19/T790M/C797S順式耐葯突變後，如果無法接受化療、免疫治療或小分子抗血管生成藥的治療，權衡收益和風險後，可嘗試AP聯合愛必妥方案。

根據小鼠模型數據換算，AP 75mg/kg每天一次的小鼠劑量相當於270mg每日一次的人體劑量，愛必妥1mg/每周兩次的小鼠劑量相當於250mg/m2每二周一次。

一位晚期NSCLC中國女性患者，左肺原發，右肺轉移，胸腔和心包積液，多發骨轉移，多線治療，奧希替尼耐葯後，肺部結節增大，胸水增多，呼吸困難，無法行走，檢測胸水發現EGFR Del 19/T790M/C797S順式耐葯突變。

開始嘗試AP120mg每日一次聯合易瑞沙一月，病情穩定。之後開始AP160mg每日一次聯合愛必妥400mg每一周一次（AP的劑量保持在160mg，每天一次；愛必妥每一周一次，一次400mg），狀態明顯改善，二個月後CT複查，左肺結節和胸水較前略有好轉，心包積液不變，骨轉移穩定。

一位晚期NSCLC中國女性患者，左肺原發，骨轉移，多線治療，奧希替尼耐葯後，肺部結節增大，脊椎疼痛加劇，胸悶、氣喘、頭疼、咳嗽等癥狀明顯加重，檢測組織發現EGFR Del 19/T790M/C797S順式耐葯突變。

開始AP90mg每日一次，逐漸增加到AP200mg每日一次，聯合愛必妥400mg第一次；兩周後AP增加到240mg每日一次，聯合愛必妥400mg第二次。（愛必妥每月兩次，每兩周一次，一次400mg），狀態明顯改善，三個月後CT複查，肺部主病灶尺寸明顯縮小，胸悶、氣喘等癥狀明顯緩解。

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