長壽藥物夢想成真---南方周末 20120120

作者: 戴維·斯蒂普（David Stipp） 2012-01-20 13:37:40 來源:南方周末

1964年11月的一個清晨，加拿大皇家海軍艦隊從哈利法克斯出發，前往復活島，開始為期4個月的航海探險。復活島是太平洋上的一個火山島，在智利以西2200英里（1英里約合1.6千米），以神秘的巨人頭雕像聞名於世。這次探險的領隊是加拿大麥吉爾大學的斯坦利·斯科利納（Stanley Skoryna），一位滿懷雄心的科學家，和他一起出行的還有其他38位科學家。他們計劃在這個偏遠的海島上修建一座機場，研究這裡與現代社會隔絕的土著居民和動植物。

雷帕黴素在小鼠實驗中的成功無疑意味著一個巨大轉機。除了雷帕黴素，還沒有任何藥物能真正有效地延長哺乳動物的最大壽限——在老年醫學領域，研究人員對這方面的突破早已望穿秋水!

斯科利納一行人受到當地居民的熱烈歡迎，探險結束後，他們帶回了數百種動植物標本，以及當地所有949位居民的血液和唾液標本。但實際上，最大的收穫來自一支試管中的土壤樣本，其中含有一種細菌，它產生的防禦性化學物質能神奇地延長多個物種的壽命。

這種化學物質被命名為雷帕黴素（rapamycin），多個實驗室的研究均顯示，較之對照組，該藥物確實延長了實驗小鼠的最大壽限，而不是平均壽限——如果數據顯示某種藥物延長了動物的平均壽命，就說它可以抗衰老是不可靠的，因為使用抗生素或其他藥物，可通過減少過早死亡來延長平均壽命，但在抗衰老上並沒有多大作用。相反，最大壽限增加（即群體中最長壽的10%個體的平均壽命）才是延緩衰老的標誌。除了雷帕黴素，還沒有任何藥物能真正有效地延長哺乳動物的最大壽限——在老年醫學領域，研究人員對這方面的突破早已望穿秋水。因此，對於研究衰老，以及正想方設法對付衰老相關疾病的科學家來說，雷帕黴素在小鼠實驗中的成功無疑意味著一個巨大轉機。長期以來，老年醫學家都很想找到一種簡單措施來延緩衰老，這不僅是為了延長壽命，還因為減慢衰老速度，就能延遲從白內障到癌症的各種老年疾病的發病時間。

多年來，老年醫學家就像在坐過山車，開發抗衰老藥物的希望忽而高漲，忽而渺茫。隨著科學家發現了可以延長哺乳動物最大壽限的基因突變，對於限制能量攝入為何能延長多種動物的壽命有了新的認識，抗衰老藥物的開發似乎就是坦途一條。但進展遠沒有期望的那樣順利，科學家還沒有研發出任何能延長哺乳動物最大壽限的藥物。雖然在動物實驗中，限制能量攝入（飲食含有足夠的營養成分，但能量含量較低）不僅可以延長小鼠壽命，還能延遲癌症、神經退行性疾病、糖尿病及其他老年相關疾病的發生，但對大多數人來說，通過嚴格的節食來延緩衰老並不可行。

2006年，一項小鼠研究發現，紅酒中的一種重要成分白藜蘆醇（resveratrol）能抵消高脂飲食引起的壽命縮短，這種效果在一定程度上類似能量限制。這似乎是一項突破，可惜隨後證實，這種作用於去乙醯化酶sirtuins的物質還是不能延長正常飲食小鼠的最大壽限。然而，到了2009年年中，失望的陰影一掃而空：由美國國家老年研究所（NIA）資助的三個實驗室聯合報道稱，在三個平行實驗中，雷帕黴素（當時已經知道，這種物質具有抑制細胞生長的作用）可使小鼠的最大壽限延長12%。而且，研究人員驚奇地發現，一些年老體弱的小鼠用藥後，平均存活期竟也延長了三分之一，而科學家本來以為，這部分小鼠可能對藥物不起反應。

雷帕黴素突破了哺乳動物的壽命界限，這使科學家注意到一個大概已經存在了10億年的生理機制：該機制似乎可以調控小鼠和其他哺乳動物的衰老過程——這個「其他」，可能也包括人類。這一機制的核心要素是TOR蛋白（target of rapamycin，即雷帕黴素的目標蛋白）以及編碼該蛋白的基因（TOR基因）。TOR蛋白是當今老年醫學和藥學的重點關注對象，因為越來越多的動物及臨床實驗表明，抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白（即mTOR）的活性，能降低多數老年相關疾病的發病風險，比如癌症、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質疏鬆、黃斑變性等。也就是說，只要找到一種藥物，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那麼它就能延緩人類的衰老進程，就像雷帕黴素在小鼠中的作用一樣，這在預防醫學上有著極其重大的意義（儘管雷帕黴素能延長小鼠及其他物種的壽命，但遺憾的是，雷帕黴素本身的副作用決定了它可能無法用於人類）。

在此之前，科學家也曾對作用於其他分子的藥物寄予過厚望，特別是sirtuins，那麼mTOR蛋白與這些分子有什麼不同？由於作用於mTOR蛋白的藥物能有效延長哺乳動物的最大壽限，這不僅證實了，mTOR蛋白在哺乳動物的衰老過程中起著關鍵作用，更重要的是，這還說明科學家減緩衰老進程的夢想，與成功已經前所未有地接近。「在今天乃至今後10年，TOR蛋白可能都是科學家最大的希望所在。」美國傑克遜實驗室的老年醫學家、雷帕黴素小鼠實驗的研究者之一凱文·福勒基（Kevin Flurkey）說。

2009年，三個平行實驗證實，雷帕黴素可以將小鼠的最大壽限延長9%～14%。這是首個可以有效延長哺乳動物最大壽限的藥物，這讓科學家看到了新的希望：研究出一種簡單有效的藥物，用以延緩人類的衰老過程，讓老年人更健康。雷帕黴素因為副作用，很可能會被排除在候選名單之外。

控制衰老

當年，斯科利納探險回來後，就把土壤樣本移交給了美國惠氏藥廠（Ayerst）的實驗室，TOR的發現之旅也由此開始。只不過，最初的研究並不是針對TOR蛋白在衰老過程中的作用，而是為了開發抗生素——從上世紀40年代起，製藥廠商的研究人員一直在土壤中分離細菌，尋找抗生素。

TOR蛋白可以影響衰老進程的看法，源自20世紀90年代中期的一系列發現：飢餓狀態下，細胞會降低TOR蛋白的活性，抑制自身生長。其實在此之前，老年學家就已經觀察到類似的現象：1935年，美國康奈爾大學的營養學家克里夫·麥凱伊（Clive McCay）發現，減少幼鼠的食物供應，可使它們生長發育變慢，壽命延長。從那以後，還有很多研究都證實，限制能量攝入，可以延長從酵母、蜘蛛到狗的多個物種的最大壽限，而且初步研究還表明，在猴子中也有類似的效應。如果從幼年起，恆河猴就減少三分之一的能量攝入，可使壽命延長30%～40%，機體老化得到明顯遏制，使老年恆河猴看上去年輕而健康。

儘管這種做法並非總是有效，比如有些實驗小鼠的壽命反而會縮短，但大量證據表明，限制能量攝入確實可以讓老年人更健康，就像那些恆河猴一樣。因此，對於研究機體老化的科學家來說，找到一種藥物，在不用限制人們飲食的情況下，就可以起到改善老年健康的作用，這絕對是大功一件。

到本世紀初，科學家對TOR蛋白的了解已經非常深入，他們推測，阻斷TOR蛋白在細胞中的種種作用，就可以起到類似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大學的訪問學者、匈牙利科學家蒂伯·維萊（Tibor Vellai）在研究線蟲時，得到了抑制TOR蛋白活性可以抑制衰老的首個證據：通過基因技術，阻止TOR蛋白的合成，可使線蟲的平均壽命延長兩倍。一年後，美國加州理工學院的潘卡基·卡帕西（Pankaj Kapahi）發現，抑制TOR蛋白的活性也能延長果蠅的平均壽命，抵消高能量攝入帶來的不利影響，就像限制能量攝入的效果一樣。2005年，當時任職於華盛頓大學的布萊恩·肯尼迪（Brian Kennedy）和同事在研究中，再次證明了TOR蛋白與衰老間的關係：他們阻斷酵母的TOR信號通路後，酵母細胞的壽命延長了。

這些以及其他關於TOR蛋白的研究特別讓人感興趣的原因是，它們證明了，抑制TOR蛋白的活性不僅具有能量限制的效果，還能像某些突變基因一樣，延長動物的壽命。這些突變基因就是所謂的「長壽基因」（gerontogene），首個這類基因是在十多年前發現於蛔蟲體內——後來的研究表明，「長壽基因」的作用機制是阻斷胰島素信號通路。衰老一直被認為是一個極端複雜的過程，但上述發現卻表明，通過改變單個基因，是可以顯著延緩衰老過程的，這為藥物延緩衰老提供了可能性，也使老年醫學成為一個熱點研究領域。在20和21世紀之交，科學家又在小鼠中相繼發現了多種「長壽基因」，它們會阻斷生長信號，比如由胰島素以及與其極為相似的一種激素——胰島素樣生長因子1所傳導的信號。2003年，一個攜帶「長壽基因」的小鼠打破了長壽紀錄，它存活了近5年時間，而一般情況下，實驗室小鼠的壽命不會超過兩年半。這些發現讓科學家更加相信，衰老是可以延緩的。

你或許認為，TOR蛋白、能量限制以及「長壽基因」間的關聯，會使科學家加快步伐檢驗雷帕黴素在延緩哺乳動物衰老進程上的效果，但實際上，直到本世紀的首個10年快要結束時，「科學家都沒有認真對待TOR蛋白。」美國得克薩斯大學巴夏普長壽與衰老研究所的老年醫學家史蒂文·奧斯塔德（Steven Austad）說。這是因為雷帕黴素是免疫抑製劑，長期廣泛使用會對哺乳動物產生毒害作用。不過，奧斯塔德的一位同事澤爾頓·戴夫·夏普（Zelton Dave Sharp）在回顧了TOR相關的多項研究之後，卻產生了不同的想法。2004年，在他的遊說之下，一項針對小鼠壽命期限的研究開展起來——在研究中，工作人員會長期給小鼠餵食雷帕黴素。

起初，這項由美國國家老年研究所資助的研究並不被人看好，因為小鼠的初次給葯時間太晚，在小鼠20個月大時才給葯，這已相當於人類60歲。在這種前提下，即使限制能量攝入，也不能有效延長老齡小鼠的壽命。所以在當時，「沒有一個人相信雷帕黴素會起作用。」奧斯塔德說。但到2009年，這項研究卻取得了歷史性突破：參與研究的三個美國實驗室——巴夏普長壽與衰老研究所的蘭迪·斯特朗（Randy Strong）實驗室、傑克遜實驗室的戴維·E·哈里森（David E.　Harrison）組和密歇根大學安阿伯分校的理查德·A·米勒（Richard A. Mille）實驗室聯合報告說，與對照組小鼠相比，雷帕黴素使老年雄鼠和雌鼠的壽命分別延長了驚人的28%和38%，最大壽限則分別延長了9%和14%。

這項讓人興奮的研究結束之後，其他科學家迅速跟進，他們的研究也都凸顯了TOR蛋白在衰老過程中的重要作用。英國倫敦大學學院的科學家發現，一種名為S6K1的基因可以編碼一種酶，能增強mTOR蛋白的作用，因此抑制該基因的表達後，雌鼠便不容易患老年疾病，最大壽限也得到延長（奇怪的是，這種方法對雄鼠無明顯作用）。另外，首次在小鼠實驗中取得突破的那三個美國實驗室還發現，從小鼠9個月大時開始餵食雷帕黴素，與在20個月大時餵食的效果相同，這說明雷帕黴素主要在老年期發揮作用，可能是因為在老年期，身體機能開始減退，疾病多發，而雷帕黴素的作用就是阻止這些疾病的發生。

抑制TOR蛋白的活性可以延長多個物種的壽命，對於研究衰老的科學家而言，這一事實就像是在一片分子迷霧中突然亮起的一盞明燈。不過，這並不是說其他與衰老相關的通路就不重要。實際上，老年醫學家逐漸形成這樣一種看法：能量限制所影響的生理途徑，屬於一個很複雜、有很多分支的網路，而這個網路可以用多種方法加以「校正」，使動物的衰老過程不會衍生疾病。網路的組成單元包括一些胰島素相關的酶和蛋白質，比如可在細胞中觸發應激反應的FoxO蛋白。還有很多證據表明，在哺乳動物中，去乙醯化酶可以引起類似於能量限制的效應，而且在某些環境下，它還會參與抑制TOR蛋白的活性。不過，至少在很多動物（可能也包括人類）中，TOR蛋白似乎才是這個網路的「CPU」，它會綜合各種輸入信息，控制機體的衰老速率。

名詞解釋最大壽限：指一個動物群體中年齡最大的那10%的個體的平均壽命。

進化謎團

在研究TOR抑制和能量限制何以延長這麼多動物的壽命時，科學家碰到了一個長期存在的謎題：為什麼動物會進化出一些抵抗衰老的機制？

這個問題曾讓進化生物學家很頭疼，因為當一個物種的成員常因掠食者、感染、意外事故而喪失生命時，自然選擇的作用是讓生物體更好地繁衍後代，而不是讓器官永葆活力。面對種種外在危險，進化會讓生物體有較長的存活時間，在死亡之前有機會繁衍後代。完成繁殖任務後，生物體存在的必要性就會大打折扣，它們會像一座被遺棄的舊宅一樣，功能迅速退化。但是，能量限制可在多個物種的「晚年」時延長它們的壽命，這說明該方法觸發了一種古老而保守的機制，這種機制應該是形成於自然選擇過程中，可以在特定環境下延緩衰老。

對於這個看似矛盾的現象，一種廣泛流傳的解釋是，在食物缺乏的階段，能量攝入減少會觸發一種飢餓反應，中斷生物體的衰老進程，以使生命延續，在環境好轉時完成繁殖。不過，奧斯塔德卻不認可這種說法，他認為現在沒有證據表明，能量攝入較少會讓野生動物存活更久，這種現象只有在實驗室中，在過度餵養的動物中可以看到。飢餓會使本已瘦弱不堪的野生動物更加虛弱，很快死去，根本沒法等到延緩衰老的基因發揮作用，更別提把這些基因傳給後代，進化出一種飢餓反應機制了。

一些老年醫學家給出的另一種解釋似乎更合理：限制能量攝入會引發一些生理反應，這些反應在進化中出現的目的其實與衰老無關，壽命延長不過是一種副反應而已。奧斯塔德認為，在食物缺乏的時期，動物會四處覓食，吃下一些非常規食物，因而很可能會攝入正常飲食所沒有的毒素。這種艱難的覓食行為可能催生了一種內在的毒素防禦機制：當飢餓來襲，細胞就會啟動應激機制和自我修復程序，這在無意中延緩了衰老。

幾年前，美國羅斯威爾·帕克癌症研究所（Roswell Park Cancer Institute）的米哈伊爾·V·布拉格斯克隆尼（Mikhail V. Blagosklonny）分析了TOR蛋白的相關研究後，他認為能量限制之所以有如此效果，是因為一個「意外」。布拉格斯克隆尼是俄羅斯科學家，在癌症研究和細胞生物學領域均有涉足，他的看法源自一個看似矛盾的觀點：動物年輕時不可或缺的生長能力，到了晚年卻會將我們拖進墳墓。他認為，能量限制會延長壽命的原因是，它阻斷了把生物體拖向墳墓的生長途徑，而在這條生理途徑中，TOR蛋白是最重要的一環。

布拉格斯克隆尼的核心思想是，作為生長、繁殖的關鍵要素，TOR蛋白在生物體發育成熟後，會推動衰老進程。一方面，它傳遞生長信號，引起動脈壁的平滑肌細胞增殖（動脈粥樣硬化的關鍵步驟）、脂肪積累（有可能誘發全身性炎症）、胰島素耐受（糖尿病）、破骨細胞增生（骨質破壞）、腫瘤生長；另一方面，它會抑制自噬作用，使蛋白質和無功能的線粒體異常聚集，釋放自由基損傷DNA，並破壞細胞的能量代謝系統。此外，神經元內會有一些難以降解的蛋白質聚集在一起，導致阿爾茨海默病等多種神經退行性疾病。布拉格斯克隆尼的研究已經表明，在生命晚期，TOR蛋白傳遞的信號能加速細胞衰老，並通過細胞間的相互作用損傷鄰近細胞，削弱組織的自我修復能力。

綜上所述，布拉格斯克隆尼認為，在進化過程中，生物體並沒有產生延緩衰老的機制，雷帕黴素、能量限制、基因突變會延長生物體的壽命，僅僅是自然界發生的意外——它們恰好乾擾了被布拉格斯克隆尼稱為「異常生長」的衰老過程，使這個過程慢於正常進度。實際上，從TOR信號通路的種種表現來看，它很像是一個衰老程序，儘管它在生命之初的作用是為了促進生長。儘管布拉格斯克隆尼的理論很新穎，但他提出這個理論的靈感之一，卻來源於一個早已為人熟知的假說。1957年，已故進化生物學家喬治·威廉姆斯（George Williams）提出，衰老是由一些具有雙重作用的基因誘發——在生命早期，這些基因對生長很有幫助，但到了晚期卻會危害健康。「雙面基因」很受進化的青睞， 因為「在任何時候，只要發生利益衝突，自然選擇都會優先照顧年輕而非年老的一方」。布拉格斯克隆尼認為，TOR基因就是這樣一種「雙面基因」。

與許多新理論一樣，布拉格斯克隆尼的理論也備受爭議。部分科學家認為，布拉格斯克隆尼太過強調TOR蛋白在促進生長上的作用，在他們看來，TOR蛋白的其他作用，比如抑制細胞的自噬過程（該過程會更新細胞組件），才是該基因推動衰老進程的關鍵因素。不過，有些科學家仍認為，布拉格斯克隆尼的理論還是比較合理的，巴塞爾大學的霍爾就說：「布拉格斯克隆尼勾勒出了別人都沒見過的景象，我傾向於認為，他是正確的。」

尋找人類的「雷帕黴素」

如果TOR蛋白是衰老的加速器，我們有什麼辦法阻止它發揮作用？雷帕黴素基本排除在外，因為它有嚴重的副作用，例如升高膽固醇水平，導致貧血和阻礙創傷修復過程。

二甲雙胍（metformin）也許是一種選擇，但還需要很多研究來檢驗它的作用。這種藥物最常用的用途是治療糖尿病——數百萬人長期服用，以降低血糖水平。雖然具體機制尚不清楚，但它確實能阻斷TOR信號通路，激活另一個與衰老相關的酶AMPK（能量限制也可以激活該酶），促進細胞的應激反應。在小鼠實驗中，科學家還發現，二甲雙胍在基因層面上的作用，類似於能量限制的效果，而且一些證據表明，這種藥物也許能提高嚙齒類動物的最大壽限。要知道二甲雙胍在人類中是否也有類似於能量限制的效果，可能還得等待幾年。現在，科學家正在做嚴格的小鼠實驗，看它是否真能延長壽命。

如果能達到雷帕黴素在小鼠中的效果，那麼人的平均壽命將延長5～10年，這是一個很大的進步。因為在上個世紀里，發達國家的人口壽命已經有了十足的進步，要想百尺竿頭更進一步，就會像頂級運動員提高哪怕一丁點兒成績一樣艱難——美國人的平均壽命在20世紀增長了50%以上，而在過去10年，只增長了不到2%（20世紀，中國人的平均壽命從30歲左右增長到2000年的71.4歲，增幅超過100%；而在本世紀頭十年，從2000年的71.4歲增長到2009年的73.05歲，增幅約2.3%）。由於我們已經儘可能降低了新生兒及幼兒死亡率，延長壽命只能寄希望於降低老年病的發病率和致死率，而老年病治療費用的爆炸式增長說明，這實在是一個高難度任務。但是，延緩衰老的藥物卻可以做到這一點：它們相當於預防性藥物，可以阻止或延緩老年痴呆、骨質疏鬆、白內障、癌症、肌肉萎縮、耳聾甚至皺紋這樣的老年疾病的發生和發展，就像控制血壓和血脂的藥物能預防心臟病一樣，提高我們的生活質量，讓生命一直充滿活力，直到死去。

研發抗衰老藥物並不容易，其中一個障礙就是難以客觀衡量人的衰老速度。建立一個好的評判標準，有助於科學家判斷一種潛在藥物的有效性，這樣就不必在開展一項費時費力的臨床實驗後，再作出判斷。但不管怎樣，尋找安全有效的抗衰老藥物都值得我們為之努力，即使不能延長壽命，只要能改善老年人的健康，也是功德無量。

誰能想到，50年前的一瓶土壤樣本會造就如此重要的研究成果，會對人類未來產生如此深遠的影響呢？

（Scientific American 中文版《環球科學》授權南方周末發表，有刪節，馬利偉、李歌翻譯）