2015肺癌研究進展

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隨著人們在基因水平上對腫瘤生成及耐葯的不斷認識，肺癌治療模式也在不斷向前發展。靶向藥物的研發改善了肺癌患者的生存結局，2015年有兩個新的靶向藥物獲批用於非小細胞肺癌，許多其它的治療也顯示出前景。Nat Rev Clin Oncol於2015年12月31日發表了一篇綜述，總結了2015年肺癌研究進展，特別是在旁路檢查點抑制、克服耐葯及發現新靶點方面。今天我們來看下肺癌免疫治療方面的進展。

2015肺癌治療關鍵進展

●隨著2015年nivolumab和pembrolizumab獲批用於轉移性鱗性非小細胞肺癌（NSCLC）和非鱗性NSCLC的二線治療，免疫治療在NSCLC的治療中不斷展現希望。

●第三代EGFR抑製劑在對此前的EGFR抑製劑產生EGFR T790M介導耐葯的NSCLC患者中表現出令人印象深刻的緩解率；osimertinib已經獲批用於這類NSCLC患者的治療。

●腫瘤固有的異質性是腫瘤最終會對新EGFR抑製劑產生耐藥性的基礎；液體活檢可能有助於監控疾病進展及為治療決策提供信息。

●其他分子靶向治療也顯示出治療潛力，如肺癌治療，包括MET抑製劑和Rova-T（首個針對小細胞肺癌的可能靶向治療）。

在2015年，通過針對已有靶點和新靶點的藥物研究，肺癌的治療局面得到了拓展。免疫檢測點抑制是晚期非小細胞肺癌治療中的最令人振奮的新突破之一。臨床試 驗評估中的NSCLC免疫檢測點抑製劑可以分為兩大類：以細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）為靶點的抗體，也就是伊匹單抗和 tremelimumab；以及阻斷程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和其配體PD-L1相互作用的抗體。大部分的研究進展都集中在抗PD-1抗體nivolumab和pembrolizumab，研究顯示，與傳統化療相比，這兩種藥物具有前所未有的治療效果和最小的毒性。

在2015年，CheckMate 057和CheckMate 017 Ⅲ期臨床試驗分別顯示，nivolumab單葯二線治療在非鱗性和鱗性晚期NSCLC中均具有抗癌活性。接受標準二線多西他賽治療的患者的緩解率只有 9-12%，而nivolumab組患者的緩解率大約為20%。nivolumab組患者的1年生存率更高，在非鱗性和鱗性疾病中的1年生存率分別為 51%和42%，而多西他賽治療在非鱗性和鱗性疾病中的1年生存率分別為39%和24%。與多西他賽相比，nivolumab也能夠改善非鱗性 NSCLC（9.4個月 vs 12.2個月；P=0.0021）和鱗性NSCLC（6.0個月 vs 9.2個月；P <0.001）患者的中位總生存期。

在2015年，在大型、Ⅰ期KEYNOTE 001試驗中也觀察到pembrolizumab具有類似的治療效果，pembrolizumab和nivolumab已經獲得FDA的批准作為 NSCLC患者的二線治療。此外，免疫檢測點抑制用於一線治療、輔助治療和維持治療的療效也正在試驗研究中。

缺乏具有足夠靈敏性和特異性 的生物標誌物來預測治療效果是選擇免疫檢測點抑製劑治療面臨的主要問題。值得注意的是，CheckMate 057和KEYNOTE 001臨床試驗數據顯示，腫瘤細胞的PD-L1表達與抗PD-1治療的效果相關，然而CheckMate 017試驗的研究者並未在鱗性NSCLC患者中發現這種相關性。實際上，KEYNOTE 001試驗中，45.2%達到預定PD-L1表達水平閾值的患者對pembrolizumab治療有應答，中位PFS為6.3個月（在該試驗的整體患者的 緩解率為19.4%，PFS為3.7個月）。正因如此，pembrolizumab和與之相應的PD-L1檢測一起獲得批准。儘管如此，在臨床試驗中採用 不同的PD-L1表達檢測平台和閾值使得治療決策變得複雜。

根據2015年獲得的數據，似乎可以得出腫瘤更高水平的PD-L1表達與緩解率和生存期相關。然而，相互衝突的數據出現了，還存在這個假定標誌物的陰性預測值。其實，11-19%的無PD-L1表達的患者接受以PD-1-PD- L1通路為靶點的治療仍然能獲得長時間的緩解。值得注意的是，只有生物標誌物陰性的亞組患者達到的緩解率才與過去十年直至今日一直使用的二線治療方法治療的晚 期NSCLC患者的總人群所達到的緩解率相當。腫瘤異質性、抽樣和樣本的使用可能是PD-L1表達圖譜面臨的重要挑戰；需要闡明理想的時機、取樣方法和標誌物的定量。其它潛在的生物標誌物正在研究中，比如突變負荷和腫瘤浸潤性淋巴細胞譜圖。

文獻全文：Smit EF,Baas P, Nat Rev Clin Oncol 2015 Dec 31;[Epub ahead of print] PMID:26718109

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