柯元南：心衰治療新思路

發表於：2011-11-01 分享到：

心力衰竭是各種心臟病的終末階段，隨著我國人口老齡化及心血管病發病率增加，心力衰竭的發病率有明顯增加的趨勢。近年由於對交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統在心衰的發生和發展中的作用的深入研究，β受體阻滯劑、ACE-I等藥物已成為心力衰竭治療的基礎。另一方面，對心衰時心肌能量代謝的深入研究也可以為我們提供心衰治療的新思路。一、正常心肌能量代謝的特點心肌的收縮和舒張需要能量，心臟可以將儲存在脂肪酸和葡萄糖中的化學能轉化為心肌纖維中肌動蛋白和肌球蛋白相互作用的機械能。這一轉化過程由三部分組成：（1）脂肪酸及葡萄糖等產能底物的利用；（2）在心肌細胞內線粒體的呼吸鏈中進行氧化磷酸化產生能量（ATP）；（3）這些能量的轉運和利用。脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸等都是提供能量的底物。

在正常情況下，心肌所需能量的60%-90%來自遊離脂肪酸的β氧化，長鏈脂肪酸藉助肉鹼丙醯轉移酶-1和-2（CPT-1和CPT-2）進入線粒體進行β氧化，產生乙醯輔酶A，進入三羧酸循環產生ATP提供能量。另外10%-40%的能量則由葡萄糖、乳酸和丙酮酸等碳水化合物提供。葡萄糖經過醣酵解產生丙酮酸，乳酸則在乳酸脫氫酶（LDH）的作用下產生丙酮酸，最後在丙酮酸脫氫酶（PDH）作用下，轉變成乙醯輔酶A進入三羧酸循環提供能量。從氧消耗量來看，脂肪酸β氧化是耗氧量更高的一種供能方式，同樣提供一分子ATP，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗10%的氧。在正常情況下，氧氣供應充足，不會造成心肌能量代謝的障礙。在線粒體中，三羧酸循環產生的電子通過呼吸鏈複合物轉移到氧上，產生跨線粒體膜質子電化學梯度，驅動ATP合成酶，使ADP磷酸化，產生ATP。ATP中的高能磷酸鍵與肌酸結合，形成肌酸磷酸。ATP釋放了一個磷酸後，變成ADP。肌酸磷酸可以彌散到肌纖維中，在肌酸激酶的催化下，重新釋放出ATP，用作心肌收縮和舒張的能量。正常情況下脂肪酸代謝和葡萄糖代謝是可以互相調節的。脂肪酸氧化代謝增強可以抑制葡萄糖的氧化代謝：（1）脂肪酸氧化產生的檸檬酸可以抑制磷酸果糖激酶（PFK）的活性，（2）脂肪酸氧化增強可以增加乙醯輔酶A和還原型輔酶I（NADH）水平，並可抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）活性，進而可抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖和乳酸增加，或胰島素水平增加，可促進乙醯輔酶A的合成，刺激丙二醯輔酶A生成，從而抑制脂肪酸的氧化。二、缺血心肌的能量代謝輕度缺血時，心肌的能量沒有明顯的變化。中度缺血時，心肌細胞的醣酵解加速，同時遊離脂肪酸的氧化增強，葡萄糖的氧化磷酸化過程受到抑制。重度缺血時，遊離脂肪酸和葡萄糖的氧化均受到抑制，此時葡萄糖酵解提供的少量ATP成為維持心肌細胞存活的唯一來源。所以，在中重度缺血時，葡萄糖的氧化磷酸化與無氧醣酵解是不匹配的，此時遊離脂肪酸氧化增強會加重心肌的缺氧和細胞內酸中毒，從而可能會加重心肌細胞的損傷，或導致心肌細胞死亡。三、心衰時的心肌能量代謝心衰時主要的病理變化是心肌重構和心肌纖維化。心肌重構使單位重量心肌的毛細血管數量減少，氧彌散距離增大，心肌因而相對缺氧。此外，心衰時心肌中ATP酶的活性可降低20%-40%，使心肌能量的利用發生障礙，心肌收縮力因而減弱。在心衰早期，葡萄糖的利用增加，而遊離脂肪酸的利用可以沒有變化，或僅有輕度增加。重度心衰時，遊離脂肪酸的利用明顯減少。同時，由於重度心衰時可有胰島素抵抗，葡萄糖的利用也會減少。心衰時還可能有線粒體結構異常，氧化磷酸化過程受損，線粒體中電子轉運鏈複合物活性和ATP的產生均降低或減少。嚴重心衰時，心肌中ATP水平可降低30%-40%，磷酸肌酸水平可降低30%-70%，同時肌酸轉運體功能也降低。高能磷酸化合物減少和肌酸激酶系統活性降低，可導致轉運至肌原纖維的能量減少，最終導致心肌的收縮儲備降低。四、改善心肌的能量代謝可能是心衰治療的新思路1、ACE-I是目前治療心衰的基石，其作用機制是通過抑制心衰患者體內過高的腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，抑制心肌重構，從而阻斷心衰發生和發展的病理生理過程。但是從能量代謝的角度看，ACE-I也可以直接或間接地改善心肌的能量代謝過程，改善心肌細胞的線粒體功能，增加心肌高能磷酸化合物水平。2、β受體阻滯劑是治療慢性心衰的主要藥物之一，它不僅可以改善心衰患者的臨床癥狀，而且還可以改善心衰患者的預後，降低心衰的死亡率。從能量代謝的角度看，心衰時有遊離脂肪酸升高，且與肌酸磷酸激酶/ATP比值呈負相關，是心衰時心肌能量短缺的標誌。β受體阻滯劑可以減少心肌的耗氧。另一方面，它可以抑制兒茶酚胺介導的脂肪分解和遊離脂肪酸的釋放，減少耗氧較多的脂肪酸氧化，從而減輕心肌的缺氧狀態。β受體阻滯劑還可以降低胰島素的敏感性，增加心肌對乳酸的攝取，使心肌更多地利用葡萄糖進行能量代謝。β受體阻滯劑的這些作用在一定程度上改善了心肌的能量代謝。它對心衰的治療獲益可能部分來源於能量代謝的改善。3、對於心肌缺血引起的心衰，由於脂肪酸氧化是較為耗氧的代謝過程，在缺氧條件下，過多的脂肪酸氧化可加重心肌缺氧，並可引起細胞內酸中毒。因此，適當抑制脂肪酸氧化，使心肌供能較多地轉移到耗氧較少的葡萄糖氧化上，可能會有助於緩解心肌缺血、改善心肌供能以及減輕細胞內酸中毒。曲美他嗪通過抑制脂肪酸的β氧化，可以優化心肌的能量代謝。TRIMPOL-I、TRIMPOL-II研究、Cochrane薈萃研究等研究證明，除了可以增加穩定性心絞痛的運動能力外，還可以改善患者的心功能。國外和國內還曾報告，PCI前使用常規劑量曲美他嗪一周，術前30分鐘再給予負荷劑量曲美他嗪60mg，與安慰劑組比較，曲美他嗪組可以明顯減少PCI術中心絞痛、術中缺血性心肌損傷。此外，術後心功能也可得到明顯改善。與曲美他嗪類似的藥物有雷諾嗪，它也可以抑制脂肪酸的β氧化，優化心肌的能量代謝。4、其他改善心肌能量代謝的藥物：（1）左卡尼丁：左卡尼丁是脂肪酸代謝必需的輔助因子，可幫助將堆積的乙醯輔酶A轉運至線粒體內，促使心肌內能量代謝由以無氧醣酵解為主重新轉變為以脂肪酸氧化為主，使細胞內能量代謝恢復正常。同時左卡尼丁可以減少遊離脂肪酸及長鏈脂醯左卡尼丁等有害物質在心肌細胞內堆積，減輕心肌細胞的損傷。左卡尼丁適用於擴張性心肌病心衰。（2）輔酶Q10：輔酶Q10作為電子傳遞的載體，在心肌線粒體氧化磷酸化過程中發揮作用，參與ATP的合成。（3）磷酸肌酸：是心肌代謝中的主要功能物質，外源性提供磷酸肌酸，可以作用於心肌能量代謝的多個位點（能量的運輸、儲存和分配），提供能量。（4）磷酸果糖（FDP）：磷酸果糖是醣酵解的中間產物，在各種缺氧情況下，提供外源性醣酵解的反應底物，在一定程度上可以增加少量ATP的產量。（5）cAMP依賴性正性肌力藥物（環磷腺苷葡胺、米力農、多巴酚丁胺等）：這類藥物可以外源性提供ATP，直接或間接激活一系列蛋白激酶，促進鈣內流，增強磷酸化作用。這類藥物可以改善心衰患者的癥狀，但是只能短期應用。已有證據證明，長期應用這類藥物可以增加患者的死亡率。（6）肉鹼丙醯轉移酶-1（CPT-1）抑製劑：屬於這類藥物的有Etmoxir和Methylpalmoxir。其作用是通過抑制CPT-1，減少遊離脂肪酸進入線粒體，從而減少脂肪酸的β氧化。（7）中藥類：參麥注射液和黃芪。參麥注射液中的人蔘皂甙可以通過抑制心肌細胞膜的Na-K-ATP酶的活性，改善心肌的能量代謝，增加心肌的收縮力。麥冬可以穩定心肌細胞膜，減少線粒體腫脹和乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶的釋放，加速損傷心肌細胞DNA複製的蛋白合成，有利於損傷修復，增加缺血心肌的能量儲備。也有研究證明，黃芪可改善心肌的能量代謝，從而用於心衰的治療。心衰時存在明顯的心肌能量代謝受損，因此根據患者不同情況，調控其心肌能量代謝，可能是心衰治療的新靶點。目前，針對心肌能量代謝各個環節的藥物對於改善心衰癥狀，均有一定效果，但是除了ACE-I和β受體阻滯劑外，其它改善心肌代謝的藥物能否改善患者的預後，尚需積累循證證據。