SCAD 管理：藥物治療與血運重建兩難之選？

07-07

首都醫科大學附屬北京友誼醫院李虹偉李衛萍

編者按

　　關於穩定性冠心病（SCAD）的血運重建與藥物治療策略的選擇，一直是國內外心血管領域專家們爭論的焦點，尤其是在 COURAGE 研究（血運重建與強化藥物治療臨床轉歸評價研究）結果公布後。 SCAD 患者預後的個體差異較大，哪些患者能從介入治療或藥物治療中真正獲益值得我們探索和思考。

甲方觀點：SCAD管理中藥物治療是重中之重

　　SCAD的發生機制是多重的，臨床治療理念應從「狹窄斑塊」為中心轉向以「心肌缺血」為中心。SCAD的藥物治療是重中之重，藥物治療多靶點控制心肌血供，不僅要關注心臟和大血管，還要關注微血管和心肌細胞。

SCAD的定義及發病機制歐洲心臟病學學會（ESC）2013 SCAD指南對SCAD重新定義，不僅包括動脈粥樣硬化性冠狀動脈狹窄，還考慮微血管功能障礙和局灶性或瀰漫性冠狀動脈痙攣導致的由運動或應激引起的胸部癥狀。這三種發病機制可能重疊，並可隨著時間遷移而改變。因此僅解決冠狀動脈固定的狹窄，並不能完全預防心肌缺血的發生。同時冠狀動脈狹窄程度並不能預測冠狀動脈血流，研究發現，即使冠狀動脈最小管腔面積<2.4 mm²，FFR（血流儲備分數）仍可>0.8。藥物治療多靶點控制心肌血供

對SCAD定義的重新認識也給我們帶來缺血性心臟病治療的新理念，以往我們主要關注以斑塊為中心的治療方式，更多選擇血管造影、血管內超聲、CTA、FFR或冠狀動脈多普勒血流顯像等技術指導治療，現在應更新至以心肌細胞為中心的治療，從多個環節（嚴重冠狀動脈狹窄、內皮功能障礙、微循環障礙、血管痙攣、炎症反應等）解決心肌氧供需的不平衡，是導致心肌缺血的主要機制。

近30年來，研究者們進行一系列關於血運重建治療對SCAD預後影響的臨床試驗（CASS、VACSS、TIME、RITA-2、COURAGE、BARI-2D等），結果均顯示介入治療不能降低死亡率和心肌梗死發生率。其中COURAGE研究共入選2287例病情穩定的冠心病患者，均有心絞痛癥狀和心肌缺血的客觀證據，冠狀動脈造影顯示在冠狀動脈近端至少70％狹窄。全部患者均依據指南接受優化藥物治療，包括他汀類藥物、抗血小板藥物、ACEI或血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑。所有患者應用強化降脂治療使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達到60~85 mg。結果顯示，兩組患者的主要終點（死亡或心肌梗死）及次要終點都沒有顯著差異（死亡、心肌梗死、卒中或因急性冠狀動脈綜合征住院）。加用經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的主要獲益是緩解心絞痛癥狀。PCI組在接受PCI治療後3年內心絞痛緩解較明顯，但隨訪5年時兩組並無顯著統計學差異。COURAGE研究驗證既往臨床試驗的結果——對SCAD患者，標準藥物治療基礎上，加介入治療並不降低死亡率。

血運重建僅能增加冠狀動脈血流，而目前臨床可應用的藥物從多靶點控制心絞痛，包括作用於心臟和大血管的傳統抗心絞痛藥物（如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、伊伐布雷定、ACEI、L-精氨酸等），作用於微血管的非傳統抗心絞痛藥物（如尼可地爾、Rho激酶等），作用於心肌細胞的非傳統抗心絞痛藥物（如曲美他嗪、雷諾嗪、尼可地爾等）。值得注意，COURAGE研究結果公布前後，PCI前接受優化藥物治療患者比率（<50%）和PCI後接受優化藥物治療患者的比率（<70%）均無差別。這說明，儘管COURAGE研究結果告訴我們優化藥物治療可使SCAD患者明顯獲益，但臨床中優化藥物治療沒有引起充分認識。

血運重建相關併發症不容忽視

儘管PCI的技術有很大發展，但仍難以完全避免PCI中的各種併發症，如冠狀動脈急性閉塞或穿孔破裂、穿刺血管出血及血腫、血栓和栓塞以及藥物過敏等。PCI後再狹窄/支架血栓形成所帶來的危害更毋庸置疑。據統計裸金屬支架再狹窄發生率20%~30%，藥物洗脫支架（DES）再狹窄發生率10%，臨床可表現為SCAD或急性心肌梗死。24小時內急性支架內血栓形成發生率0.6%，30天內亞急性血栓形成發生率0.5%~18%，而1年內晚期支架內血栓和再狹窄發生率高達15.8%。此外，PCI後需堅持1年以上阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗血小板治療，可使消化道出血風險增加7~14倍，同時消化道出血顯著增加急性冠狀動脈綜合征早期及遠期不良預後事件發生。指南強調SCAD優化藥物治療

2012年AHA/ACC更新了《穩定性缺血性心臟病診治指南》，提出的治療目標包括完全或近乎完全消除缺血癥狀，維持或恢復一定水平的運動耐量以及患者滿意的生活質量，預防心力衰竭等併發症，減少心血管過早死亡及規避不良反應。與2002版相比，新指南對治療目標的描述更為具體、對癥狀控制的要求更高、更關注對心功能不全的預防和生活質量的改善。

2013 ESC的SCAD治療指南強調藥物是SCAD治療的基礎。一旦確診SCAD，即開始最優化藥物治療（至少1種改善心絞痛/缺血癥狀藥物及預防事件藥物），IC類推薦。指南還強調PTP（指特定患者患有阻塞性冠狀動脈疾病的臨床可能性）的重要性，在PTP基礎上形成SCAD決策流程，重新評估冠狀動脈血運重建的價值，並制定進一步的危險分層，鑒別可能從血運重建獲益的高危患者。

2014ESC/EACTS血運重建指南中對SCAD或無癥狀心肌缺血患者提出的血運重建適應證如下：①所有伴心絞痛，狹窄≥50%，且藥物治療無效（IA）；②左主幹病變>50%，或前降支近段病變>50%，或伴左室功能降低的二支或三支病變>50%（LVEF<40%），同時有缺血證據或狹窄直徑<90%引起FFR≤0.8（IA）；③大面積心肌缺血（>10%左室）（IB）；④僅一支通暢血管，狹窄>50%同時有缺血證據或狹窄直徑<90%引起FFR≤0.8（IC）。FFR是指導介入治療方案的關鍵因素。FAME研究顯示使用FFR指導SCAD患者的PCI時，可降低1年內死亡、心肌梗死和緊急再次血運重建，同時降低支架置入數量、住院天數及治療費用。新指南還建議根據冠狀動脈病變程度（SYNTAX評分）選擇冠狀動脈旁路移植術（CABG）或PCI。

我國SCAD患者藥物治療不理想，依從性差，影響PCI指征，事實上PCI在擴張狹窄冠狀動脈病變的同時，也將促使穩定斑塊破裂，成為「不穩定」病變。應明確，SCAD是多種血管和/非血管性機制共同參與的結果，優化藥物治療是SCAD的基礎治療，個體化評估是SCAD患者治療方法選擇的依據。對於SCAD患者，遵循指南原則，實現優化的循證用藥，加生活方式的改變（戒煙、飲食、運動）是最重要的基本治療，不論是否血運重建治療都絕對必要。如果上述策略仍不能滿意控制心絞痛癥狀的患者，或某些特殊病變如左主幹病變、嚴重三支病變以及合併心功能衰竭患者，同時需結合進一步的檢測，如FFR，對靶血管進行評判，再行PCI，而沒有必要均行血運重建。

乙方觀點：SCAD血運重建策略已日臻完善

　　保持病情穩定（穩定斑塊、減少急性冠狀動脈事件、降低死亡率、延長生命）和提高生活質量（減少心絞痛發作、改善運動耐量、提高生活質量）是SCAD的臨床管理目標，SCAD血運重建策略在臨床管理中起著舉足輕重等作用。

循證醫學的數據

動脈粥樣硬化大多是漸進的過程，部分SCAD可發展為急性冠狀動脈綜合征。研究發現，SCAD患者發生心肌梗死和猝死的風險隨時間推移而不斷增加。發病後2年，猝死、心肌梗死發生率分別為5.5%、14.3%；發病後10年，則高達28.2%、33.4%。

一項1994年發表於Lancet的研究表明，CABG治療組的5年、7年和10年死亡率比藥物治療組顯著降低，尤其是左主幹病變患者。MASS試驗發現，CABG與藥物治療及PTCA相比顯著減少嚴重不良心臟事件及心絞痛發生，心肌梗死和1年死亡率無明顯差異，PTCA組再介入治療率明顯較高；MASS-II 5年隨訪發現，CABG組主要終點率、再次血運重建率及非致死性心肌梗死率均低於PTCA及藥物治療組；10年隨訪發現，CABG組主要終點率、急性心肌梗死率仍低於其他組，整體死亡率無明顯差異，消除心絞痛方面仍具優勢。

2008年發表的一項研究納入384例患者，其中76%置入DES，有效降低了不良事件發生率，相比單純藥物治療，介入治療更有效。2013年發表於Circulation雜誌的一篇文章對12項隨機對照試驗進行薈萃分析，累計納入8070例SCAD患者，平均隨訪5年。結果顯示，與優化藥物治療組相比，PCI組自發性非操作相關心肌梗死顯著減少。另一納入7182例患者、隨訪4.9年的試驗也得出相似結論。

2012年發表於N Engl J Med的FAME-2研究納入888例SCAD患者，由做冠狀動脈造影的醫生提供患者的血管狹窄程度，將至少1支冠狀動脈狹窄不明顯（FFR<0.8）的患者隨機分為介入治療組和藥物治療組。結果顯示，介入治療組不良事件發生率顯著。

一項納入17項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，在SCAD患者中，與接受藥物治療相比，接受PCI患者的全因死亡率降低17%（P=0.263），心源性死亡發生率降低29%（P>0.05），而非致死性心肌梗死發生率降低56%（P=0.003）。研究結果提示，PCI可改善SCAD患者的遠期生存率。

美國紐約州一項研究顯示，與常規藥物治療組相比，SCAD患者接受PCI後，主要終點事件發生率顯著降低：心肌梗死（16.46% vs. 21.15%，P=0.003）、死亡（10.15% vs. 14.53%，P=0.002），以及再次血運重建（24.05% vs. 29.12%，P=0.005）。

2014年Windecker等發表的一項大型網路薈萃分析納入了93 553例臨床試驗患者，結果表明PTCA、裸金屬支架、第一代DES不能顯著降低死亡率，而新型DES則有了質變，新一代DES較單純藥物治療降低死亡率。對21項臨床研究（n=27 000）的分析發現，第二代DES與優化藥物治療相比可顯著降低死亡率達25%~35%；與單純藥物治療相比，接受第二代DES治療的SCAD患者全因死亡率顯著降低。

血運重建策略的應用

1985~1986年NHLBIPTCA註冊研究表明，合併糖尿病的SCAD患者進行PCI或CABG的9年死亡率均達到36%左右，這一直影響到血運重建指南的意見，而後來的研究發現CABG治療者的全因死亡率、心肌梗死發生率、嚴重心腦血管事件發生率及再次血運重建率均低於PCI治療。

SYNTAX試驗入選了3075例三支病變或左主幹病變患者，分別接受CABG與PCI治療。結果表明CABG組1年事件率低於PCI組（12.1% vs. 17.8%），中危及高危（SYNTAX評分）患者接受CABG治療後的3年死亡率低於PCI治療者。2014年ESC心肌血運重建指南推薦血運重建策略的制定應由多學科完成。

血運重建策略在指南中的地位2014 ESC血運重建指南對SCAD患者是否需要行血運重建進行了詳細分析，認為經過嚴格選擇、符合條件的患者，在藥物治療基礎上行血運重建有益。對於多支病變和/或有缺血證據的SCAD患者，建議血運重建減少不良心臟事件（I，B）；對於穩定性多支病變CAD且手術風險在可接受範圍內患者，優先建議CABG（I，A）；推薦優先選用新一代DES（I，A）；CABG應考慮移植雙側內乳動脈（IIa，B）。總結

血運重建可更有效地解除患者癥狀，減少其對抗心絞痛藥物的需求，改善患者活動量和生活質量。冠狀動脈病變的範圍、部位、程度是重要的預後因素。

SCAD藥物治療與PCI對比的隨機對照試驗的共同缺陷包括，入組人群大多是經過嚴格篩查、左室功能較好、無血運重建史的年輕男性；允許藥物治療組患者在療效不佳時進行血運重建，導致隨訪期間藥物治療組患者越來越少，掩蓋了不同策略的差異。優化藥物治療是SCAD患者的基礎治療，對於藥物治療難以控制的心絞痛、無創檢查提示較大面積心肌缺血的高危患者，第二代DES能降低患者的全因死亡率，獲益接近CABG。糖尿病伴多支血管複雜病變、SYNTAX評分≥33、嚴重左心功能不全和無保護左主幹病變者，CABG療效優於PCI。

（來源：《國際循環》2015年10月刊）

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