癌症研究的八大問題

　　最近，Cell出版社推出旗下新子刊《Trends in Cancer》，作為創刊號的一部分，該雜誌邀請世界領先的癌症研究學者，列出了目前癌症研究領域所面臨的八大問題。

　　1、對於致癌突變的了解，如何才能指導治療？

　　科學家們花了幾十年時間，來了解可導致細胞分裂失控的精確基因突變。現在癌症患者可以通過自己腫瘤的基因測序，來確定他們疾病的遺傳根源，我們已經靶定了其中許多遺傳學改變，但我們仍然還沒有獲得絕大部分的基因組數據。

　　2015年，奧巴馬總統在國情咨文演講中宣布了美國精密醫學計劃（PMI）。該計劃包括聚焦癌症，目的是確定癌症的新臨床表現，以使打靶治療更加有效，研究潛在的抗性，並開發資料庫，匯總患者的健康數據，以幫助醫生做出更好的臨床決策。

　　美國國家癌症研究所代理所長Douglas Lowy說：「腫瘤學的精準醫學計劃集中在治療。然而，我們也需要認識到，預防和篩查是關鍵領域，這本身不屬於PMI，但卻是我們期待取得實質性進展的領域。」

　　2、我們可以將不同的癌症歸納為一組共同特質嗎？

　　在2000年，研究人員Robert Weinberg和Douglas Hanahan在一篇具有里程碑意義的綜述（DOI: 10.1016 / s0092-8674（00）81683-9）中提出了「癌症的特徵」。定義一種癌症的幾個基本原理包括：逃避細胞死亡、充分自我生長的能力、對抗生長信號的不靈敏性、組織侵襲和轉移、無限制的細胞分裂潛力和血管發育。

　　這篇綜述是Cell發表的論文中下載和引用最多的，此後又有新的研究增加了2個新興的標誌：異常的細胞新陳代謝和逃避免疫系統。

　　Weinberg在Whitehead生物醫學研究所和麻省理工學院研究癌症的分子機制，他指出：「癌症是一種單一的疾病（可能從一組共同的標誌得出結論），這個概念當然是一個幻想。而癌症形成的一般原理，可以廣泛地推廣到許多類型的腫瘤，癌症的詳細行為可以致使每個腫瘤都是一個獨特的實體——大自然的獨特發明。」

　　3、為什麼我們要關注腫瘤微環境？

　　癌細胞不是孤立存在的。它們共同起作用。它們共同選擇血管和細胞外組織。發育良好的癌症就像一個不受歡迎的器官，從身體的其他部分竊取資源。腫瘤生長的周圍環境是腫瘤的一個重要組成部分，決定著它的生存，這種想法迫使研究者們重新思考癌症的形成與發展。

　　這個領域的先鋒者、勞倫斯伯克利國家實驗室的Mina Bissell指出：「在過去三十多年的時間裡，研究人員表明，即使強有力的癌基因也不足以形成腫瘤，只是在某些情況下。它們需要與免疫系統合作，並需要許多其他步驟和事件，使細胞變得真正的惡性。組織的結構，是理解『為什麼癌症是一種器官特異性疾病』的關鍵所在。」

　　Bissell認為，如果精密醫學獲得成功，我們需要進一步研究支持乳腺癌腫瘤與肝臟腫瘤的不同環境。她希望，我們可以通過使用腫瘤相關微環境包圍的類器官，完善和最大化癌症的三維模型。這樣的研究可以幫助我們測試使腫瘤休眠或甚至防止其轉移的某種療法。

　　4、表觀遺傳學在癌症中發揮作用嗎？

　　癌症通常根據導致它們的突變而被定義，但是突變並不是改變基因的唯一途徑。我們知道，癌症因新興的表觀遺傳學領域而不斷發生變化，表觀遺傳學旨在了解DNA的物理變化——不改變遺傳密碼但卻改變編碼的信息（例如，向DNA序列中添加一種化合物，這樣，這些基因就不再表達）。

　　Van Andel研究所的研究主任和首席科學官Peter Jones說：「癌症表觀遺傳學被許多意外的結果改變，這些結果發現，在人類癌症中最常突變的許多基因是表觀遺傳修飾，從而清楚地將癌症的遺傳學和表觀遺傳過程聯繫起來。」

　　他說：「的確，在沒有檢測到突變的情況下，一些兒童腫瘤似乎有甲基化的改變。這些研究結果強烈支持這一概念，即表觀遺傳學誤調節直接參与了腫瘤的發生。」

　　癌症治療的未來可能涉及表觀遺傳療法，目前正在進行測試用於特定的淋巴瘤。早期已經在血液腫瘤中（而不是實體腫瘤）獲得了成功，但是希望它們能夠與免疫療法相結合，來提高其他患者的反應。

　　5、免疫療法將是對抗癌症的一個轉折點嗎？

　　癌症免疫療法——利用免疫系統來對抗癌細胞，是一個安靜的領域，直到研究人員開始證明它可以治療那些對傳統療法無效的患者。癌細胞能夠逃避免疫系統，這些免疫策略喚醒了T細胞。到目前為止，這種治療方法在血液腫瘤和黑色素瘤中的效果最好。

　　這個領域的主要貢獻者、翰霍普金斯大學醫學院和Sidney Kimmel綜合癌症中心的Suzanne Topalian指出：「一些患者開始治療時，他們的預期壽命以月計算，但是今天他們仍然活著。現在這些藥物在一線治療設置中顯示出活性，在那裡它們可以取代或成為常規化療和激酶抑製劑的一種附屬物。」

　　免疫治療仍面臨著一些重大的挑戰，例如，如何選擇最有可能受益於治療的患者，以及如何確定與其他治療方法相結合的治療傳遞順序。研究人員特別看好這些聯合療法，在這些療法中，患者同時接受免疫療法、傳統化療和放療。

　　6、p53是否還能實現自己的承諾？

　　編碼p53蛋白的基因，是腫瘤中最常見的突變基因。p53的正常活動可阻止癌細胞，有幾種不同類型的p53突變，可導致腫瘤的生長和侵襲性。這誘惑著研究人員，因為p53代表了一個可能的治療靶點，可以對許多癌症產生廣泛的影響。不幸的是，蛋白質的複雜性被證明比研究人員預期的更具挑戰性。

　　英國癌症研究所所長Karen Vousden說：「十年前，p53的功能似乎很清楚，因為它能激活新生腫瘤細胞中的細胞周期阻滯和細胞凋亡，從而防止腫瘤的發展。然而，在過去的10年里，我們已經認識到p53基因許多不同的作用——從在幹細胞重新編程中的作用，到對代謝和免疫反應的控制。」

　　她補充說，這些複雜性給研究人員提供了更多的選擇，將它的功能用於治療。目前的藥物可打開腫瘤細胞中的p53。這種藥物可以很好地起作用，但是會引起毒副作用和耐藥性。將來的方法可以更專註於靶定導致p53最初功能喪失的缺陷。

　　7、癌症細胞代謝的差異可被利用嗎？

　　癌細胞利用能量的方式與正常細胞不同，因為腫瘤需要不同種類的燃料才能持續生長。近年來，癌症的這一特性引起了科學界的極大興趣，因為研究人員認為，可能有潛在的治療方法會破壞癌症細胞的能量消耗。

　　癌症的代謝治療方法面臨的一個主要問題是，正常細胞也依賴於相同的代謝途徑。這意味著，利用癌細胞代謝的治療，可能有化療樣的副作用。

　　Memorial Sloan Kettering癌症中心的總裁和首席執行官Craig Thompson指出：「然而，也有一些樂觀的理由。我們對於合成代謝（癌細胞的燃料）不斷擴大的知識，將允許我們使用不致突變的藥物，發掘增殖細胞的代謝依賴性。」

　　8、小鼠模型仍與人類癌症研究有關嗎？

　　我們距離「來源於患者細胞的癌症三維類器官，可以在實驗室培養皿中更忠實地複製人類癌症「，已經為時不遠。在小鼠癌症治療的幾十年里，這個新的時代重新定義了臨床前步驟，讓我們可以在人類組織中測試潛在的療法。

　　但是小鼠癌症模型已經帶來了許多開創性的疾病見解，隨著遺傳操作的最新進展，目前沒有其他實驗系統能比得上實驗室小鼠的可定製性。科學家現在可以製備出人源化的小鼠，具有致癌基因的人類版本，同時研究多個突變。

　　荷蘭癌症研究所的課題組長Anton Berns表示：「小鼠模型是在體內環境中檢驗癌症相關概念的極好模型，但我們應該認識到，老鼠是不小的人類。但是為了研究在人類腫瘤中發現的複雜遺傳學，我們還需要積累相當的基本經驗，小鼠是回答這些問題的選擇系統。」