【WCLC2016】臨床醫師必備的肺癌相關免疫學基本知識（MTE 13.02）

肺癌仍然是世界範圍內腫瘤相關死亡的第一位死因。最近的一些臨床試驗顯示，腫瘤免疫療法在一線和二線治療中使晚期非小細胞肺癌患者的PFS和OS均得到提高，因此，腫瘤免疫治療已不僅僅是一種正在興起的療法，它已然成為目前極引人注目的研究領域。

腫瘤免疫治療的基本觀點就是：通過調整宿主的免疫系統，使細胞毒性T淋巴細胞（CTCs）能夠識別腫瘤相關抗原（TAAs）並將其認定為異常成分，進而產生免疫應答，最終摧毀腫瘤細胞。數十年來，科學家試驗了許多針對肺癌不同抗原的疫苗，但均未成功。因而，肺癌一度被認為是一種與惡性黑色素瘤和腎癌不同，不具有免疫原性的腫瘤。

全細胞疫苗（如belagenpumatucel-L）和抗原特異性疫苗（如CIMAvax，MAGE-A3，L-BPL25）僅在臨床試驗中表現出潛在療效，但均未能明顯改善臨床預後結果。腫瘤疫苗在肺癌中失敗的主要原因在於，腫瘤產生了對宿主免疫監視發生免疫逃避的機制。免疫檢查點通路異常是最近闡明的其中機制之一。肺癌高表達CTLA-4、PD-1、PD-L1、B7-H3，以及調節性CD4陽性T淋巴細胞（Tregs），這表明肺癌是具有免疫原性的。

多年來，腫瘤免疫的研究主要集中於適應性免疫和T細胞活化。T細胞激活需要抗原提呈細胞（APCs）或樹突狀細胞（DCs）的參與，它們從腫瘤微環境中將腫瘤抗原呈遞並結合於CD4陽性或CD8陽性T細胞表面的T細胞受體（TCR）。同時，抗原提呈細胞表面的B7-1/CD80或B7-2/CD86結合於T細胞表面的CD28，形成共刺激信號，刺激腫瘤抗原特異性T淋巴細胞增殖。然而，抗原提呈細胞和T細胞直接的相互作用在免疫突觸處受到嚴格調控，並能夠被削弱。

其中一種削弱信號是由CTLA-4介導的，而CTLA-4也是由CD80和CD86激活的。雖然CTLA-4和CD28的配體相同，但CTLA-4與之具有更強的親和力。儘管如此，由於CTLA-4定位於細胞內，且其半衰期短，濃度下降快，因此T細胞仍然能夠增殖。

PD-1是另外一個免疫檢查點，它可以結合於B7-H1/PD-L1和B7-DC/PD-L2。表達於T細胞表面的PD-1受體與表達於腫瘤細胞表面的配體之間相互作用可以產生抑制T細胞功能的信號，通過應用PD-1抑製劑，可以消除這種抑制性作用。即便如此，免疫應答也未得到增強。

肺癌中針對CTLA-4的治療一般與含鉑雙葯化療（卡鉑/紫杉醇）聯合。相關研究結果尚不足以使監管機構批准其上市應用。然而，研究者發現，鱗癌患者似乎對CTLA-4抑製劑具有更好的反應；與非鱗患者相比，鱗癌患者體內腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）的百分比更高。目前尚不清楚為何化療聯合依匹單抗的療效甚微。相反，研究表明PD-1阻斷劑派姆單抗和納武單抗在二線治療中獲得的OS比多西他賽更好。

而且，最近的研究表明，若腫瘤細胞的PD-L1表達量≥ 50%，接受PD-1阻斷劑一線治療的患者可以獲得比化療更長的OS和PFS。

此外，研究者發現PD-L1並非完美的預測標誌，因此研究的方嚮應該指向發現特異性更高的標誌，以幫助我們為肺癌量身定製免疫檢查點阻斷劑。

促使納武單抗獲批應用於NSCLC的兩項Ⅲ期研究是CheckMate 017和CheckMate 057，它們分別對比了納武單抗和多西他賽二線治療肺鱗癌和非鱗非小細胞肺癌的療效：CheckMate 017研究中，納武單抗在與多西他賽的對比中獲得「三連勝」，其OS、PFS、RR均顯著優於多西他賽。有趣的是，患者的OS獲益與其PD-L1的表達量無關。CheckMate 057研究中，納武單抗的OS和RR優於多西他賽，但在非鱗非小細胞肺癌中兩組之間的PFS無顯著差別。該研究中患者的OS與PD-L1的表達水平相關：PD-L1表達量分別≥1%，≥5%，≥10%時，其OS風險比（HR）分別為0.59（p<0.06），0.43（p<0.001）和0.40（p<0.001）。

這兩項研究中，患者對納武單抗耐受良好，治療相關不良事件情況比化療更好。

KEYNOTE-010試驗證實，接受派姆單抗治療的二線患者的OS優於多西他賽。該研究中接受派姆單抗10mg/kg和2mg/kg治療的患者OS分別為12.7個月（HR 0.61；p<0.001）和10.4個月（HR 0.71；p<0.001）；多西他賽治療組OS為8.5個月。

值得注意的是，腫瘤PD-L1表達率≥50%的患者OS更長；這類患者接受派姆單抗10mg/kg和2mg/kg治療時OS分別為17.3個月和14.9個月。同樣，兩種劑量的派姆單抗治療所引起的3-5級治療相關不良反應發生率均低於多西他賽治療組。

最近，有關KEYNOTE-024Ⅲ期研究的報道顯示，在表達PD-L1的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療中，派姆單抗組OS優於含鉑雙葯化療組。

KEYNOTE-024研究結果可能改變晚期NSCLC的一線治療現狀。

PD-L1阻斷劑正在研究中，它可以影響PD-L1與B7-1和PD-1受體與PD-L2之間的相互作用。其中後兩者之間的相互作用不受PD-1阻斷劑的影響。

目前有幾項有關Atezolizumab和Darvulumab一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗。有關這兩種藥物的二期研究已顯示出客觀的結果。PD-L1的療效預測價值尚無定論。

PD-L1的表達是一個動態過程，而且會隨著腫瘤產生獲得性免疫耐受而發生變化。其他一些可能具有預測價值的生物標記包括：更高的非同義突變負荷量，吸煙相關的分子特性，更高的新抗原負荷量，DNA修復通路突變，PD-L1高表達，Th1基因表達等等。

毫無疑問，我們必須繼續尋找更好的預測標誌，以幫助我們判定PD-1/PD-L1的治療價值。