NCI重磅：氧分子「助紂為虐」 助力癌轉移

近期，一項NCI癌症研究中心與美國國家過敏症和傳染病研究所的聯合研究對小鼠肺部抗癌免疫反應的抑制效應進行了解讀，闡明了氧分子對抗癌活性T細胞的抑制作用並進一步證明通過基因或藥物手段抑制免疫細胞的氧感受能力能對癌症的肺部轉移起到一定預防作用。因為肺部通常情況下都會成為多種實體腫瘤發生轉移的首個器官，所以該研究對於多種晚期癌症的治療都具有一定積極意義。該研究由NCI癌症研究中心Nicholas Restifo博士主持，對應論文發表於8月25日的《細胞》雜誌。相關研究表明，大部分癌症患者的死亡都是由癌症擴散直接或間接引起。研究人員假設癌症的擴散由癌細胞和擴散器官的細胞微環境共同決定，而擴散器官細胞微環境的一個重要組成則是局部免疫系統。如果局部免疫系統的功能是完善的，那麼癌症擴散器官是完全可以抵抗入侵癌細胞的。隨後，研究人員的注意力轉向了T細胞內所含有的大量氧氣敏感蛋白質，這些蛋白在生理學上起著限制肺部炎症反應的作用。研究人員進而發現這些氧氣敏感蛋白所裹挾的氧分子也會在一定程度上對T細胞的抗癌活性起到抑制作用，間接地為癌細胞擴散至肺部鋪平道路。「由於肺部是各種癌症最常發生擴散的器官，我們假設肺部或許存在著某種特殊的免疫機制來吸引更多的癌細胞。同時由於氧氣是肺部微環境中相對最為普及的分子，我們便將注意力集中在了氧分子與肺部免疫系統的關係上。」Restifo博士的合作者之一，俄亥俄州立大學醫學院的David Clever博士表示。該聯合研究團隊研究發現一種稱為脯氨酸羥化酶(PHD)的氧敏感蛋白大量存在於T細胞中，正常情況下，這種蛋白可以限制強免疫因子進入肺部，對肺部炎症起到預防作用。然而，當人們體內產生腫瘤的時候，這種保護機制也會因為對免疫功能的抑制作用而成為癌細胞入侵肺部的幫凶。同時，研究人員發現PHD蛋白會促進調控T細胞的活性，進而對免疫系統中的其他免疫細胞發揮功能起到抑制作用。除此之外他們還發現PHD蛋白會抑制炎性T細胞活性，限制炎性T細胞對癌細胞死亡因子的合成與分泌。為了闡明PHD如何促進腫瘤細胞在肺部的增殖，研究人員分別將黑色素瘤細胞注射至PHD編碼基因敲除小鼠與對照組正常小鼠體內，分別獨立飼養一段時間後對照組正常小鼠肺部出現大量黑色素瘤細胞而在PHD編碼基因敲除小鼠的肺部幾乎找不到黑色素瘤細胞。

這一實驗結果在一定程度上證實了研究人員對於PHD蛋白抑制肺部免疫功能的設想，研究人員進一步設想或許可以通過對PHD蛋白的抑制來提高過繼性免疫治療的臨床療效。在免疫細胞過繼轉移過程中，T細胞完全來自於病人的腫瘤組織，在實驗室完成大量擴增之後混入T細胞生長因子再次注入病人體內，回到腫瘤組織清除癌症。在接下來的免疫過繼實驗中，研究人員在體外培養病人T細胞的同時使用二甲基草醯甘氨酸(DMOG)抑制了病人肺部PHD的蛋白活性。在之前的小鼠實驗中，研究人員已經成功使用DMOG提高了小鼠過繼T細胞的抗癌效果。雖然在這項研究之前也有相關研究證實過DMOG或對人類T細胞的免疫效果具有一定促進作用，但是Restifo實驗室首次使用DMOG進行了人類細胞過繼免疫療法臨床試驗。「過繼細胞免疫治療為體外操作病人自體T細胞提供了一種獨特的方式，」Restifo博士說，「雖然我們所進行的實驗大多以小鼠為藍本，我們能然迫切地希望能夠證實使用藥物、基因手段或監管環境氧氣對人體免疫過繼治療的積極作用。」END轉折點 專註醫療健康行業雙向直聘戳
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