BMJ：詳解治療心絞痛的新葯

華中科技大學同濟醫學院心血管病研究所附屬協和醫院心內科蘇冠華（譯） 李景東（校）

心絞痛是心肌缺血所致的疼痛，通常由阻塞性冠狀動脈疾病所致。雖然典型心絞痛表現為勞力性胸痛，但患者也可有不典型癥狀，如表現為氣促而無疼痛。指南推薦：對心血管疾病二級預防的起始治療可採用一種或兩種抗心絞痛藥物，加上阿司匹林和一種他汀類藥物。如果癥狀沒有充分控制，採用經皮冠脈介入或冠脈搭橋手術行再血管化治療往往是有效的。

β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑被推薦為抗心絞痛治療的起始藥物，二者分別通過降低心率和血管擴張機制而減少心肌缺血。為了立即減輕心絞痛的發作（圖1），應使用其中一種或同時兩種藥物，加上一種短效硝酸鹽製劑。如果患者不能耐受這些藥物，或有禁忌證，或癥狀不能控制，可以使用替代藥物如口服硝酸鹽製劑或新的抗心絞痛藥物，後者正是本文的主題。雖然日服硝酸鹽製劑已多年被用於治療穩定性心絞痛，但英國國家醫療衛生與臨床優選研究院(NICE)的結論是目前無硝酸鹽製劑有效性的充分證據，因此建議口服硝酸鹽製劑應是繼β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑之後的二線藥物。NICE還作出結論，無充足證據對選擇何種二線抗心絞痛藥物作出肯定推薦，下面對這些藥物按字母順序進行描述。

新型抗心絞痛藥物

可替代的抗心絞痛藥物包括比較不太熟悉的舊藥如尼可地爾，這一藥物在過去的20年一直都可以買到，和新型的抗心絞痛藥物如伊伐布雷定和雷諾嗪，以及在許多國家可買到的曲美他嗪（英國無）。

如果穩定性心絞痛患者對β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑不能耐受或有禁忌證，則應考慮選擇伊伐布雷定、尼可地爾、雷諾嗪，或一種長效硝酸鹽製劑進行單一藥物治療。對正在接受β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑單一藥物治療而仍有癥狀的患者，且其他選擇有禁忌證或不能耐受時，也有指徵選用這些藥物。但是，無證據表明使用3個或更多的藥物會帶來進一步的獲益。因此，通常來講，只有患者癥狀持續存在或正等待再血管化治療或再血管化治療不再合適，才考慮三聯治療。

藥物作用機制

抗心絞痛藥物通過增加氧的釋放或降低氧的需求或同時通過兩者而減輕心肌缺血。尼可地爾通過擴張冠脈增加氧的釋放（表1）。伊伐布雷定通過減慢心率降低氧的需求，而雷諾嗪和曲美他嗪認為是通過調節代謝和增加心肌產能效益來減輕心肌缺血。

藥物作用效果

有證據表明，這些新型抗心絞痛藥物具有改善運動耐量和減少心絞痛發作頻率的短期作用。但少有關於改善癥狀或降低心血管病死率長期獲益的研究。

伊伐布雷定

採用伊伐布雷定單葯治療的短期隨機對照研究表明，該葯與阿替洛爾和氨氯地平在增加運動耐量和減少心絞痛發作方面具有相似的效果。一項研究發現，阿替洛爾加伊伐布雷定可稍增加總的運動時間，推遲運動實驗時心絞痛的發作時間，但不能減少心絞痛發作的頻率。當伊伐布雷定可以安全用於阻塞性肺疾病時，對房顫無效，但有指征可以用於對傳統降心率藥物（β受體阻滯劑，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）不能耐受或有禁忌者。伊伐布雷定可使心力衰竭患者的全因病死率絕對降低達2%；因而當β受體阻滯劑不能有效降低心率（＞75次/分）或患者不能耐受時，伊伐布雷定對心絞痛伴發心力衰竭可起到有效作用。

尼可地爾

採用尼可地爾單葯治療的隨機對照研究表明，該葯與其他抗心絞痛藥物（硫氮唑酮、氨氯地平或心得安）在減少短期心絞痛發作頻率和提高運動耐量方面具有相似的作用，在所致的副作用方面也無差別。目前無尼可地爾單葯治療對致死和非致死性心血管事件影響的研究。尼可地爾對心絞痛影響的研究(IONA)比較了標準抗心絞痛治療加尼可地爾或加安慰劑的結果。尼可地爾可降低複合事件的風險（冠心病死亡、心肌梗死和未計劃的因胸痛住院）（事件率為13.1%比15.5%，P=0.014），但不能顯著降低複合事件中的單一事件或心絞痛的嚴重程度與發作頻率。尼可地爾組因副作用而停葯的病例增加。

雷諾嗪

隨機臨床對照研究表明，雷諾嗪作為單葯治療或與其他抗心絞痛藥物聯用時，可改善運動功能，減少心絞痛的發作頻率和硝酸鹽製劑的用量。但這些改善癥狀的獲益並未帶來預後上的獲益。MERLIN-TIMI36研究報道：與對照組相比，雷諾嗪組在非ST抬高心肌梗死後的致死和非致死性心血管終點事件無顯著差別。在心絞痛和2型糖尿病控制較滿意的患者，有證據表明雷諾嗪可能同時具有抗心絞痛和降血糖的作用，但還需要進一步的研究。目前，與其他新型抗心絞痛藥物一樣，指南中雷諾嗪的主要應用指征是患者對β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑不能耐受或有禁忌證。

曲美他嗪

對曲美他嗪在穩定型心絞痛的Cochrance合作薈萃分析表明：該葯能顯著減少穩定性心絞痛患者心絞痛發作、硝酸鹽製劑的用量和延遲重要ST段下移的起始時間，並且這些臨床獲益是明顯獨立存在的，與曲美他嗪單用還是與另一種抗心絞痛藥物合用無關。一項最近的薈萃分析比較曲美他嗪與其他不會導致心率降低的抗心絞痛藥物（尼可地爾、雷諾嗪、長效硝酸鹽製劑），證實了類似的結果。已有研究證據表明：曲美他嗪在心力衰竭患者帶來的血液動力學和癥狀上的獲益與其降低全因病死率有關。

藥物安全性如何？

伊伐布雷定

在心絞痛的處方中，因不能接受副作用而停止使用伊伐布雷定的比率為（21%每患者年），與氨氯地平相似(22%)，但高於阿替洛爾(16%)。藥物副作用包括高達16%的患者可出現被稱為光幻視的視覺閃光，但通常輕微而短暫。產生這種現象的原因是視網膜上類似於心臟If電流的Ih電流被阻滯所致，其他難以接受的副作用包括視覺模糊，頭暈、頭痛和心律失常（I度房室傳導阻滯，室性早搏）。

尼可地爾

常見的副作用包括頭痛（＞10%的病例）（特別是在治療開始時）、臉紅、頭暈，血壓降低和/或心率增加，以及胃腸道副作用（所有的＞1%）」。黏膜潰瘍雖然罕見(＜0.01%)，但對其的發現不斷增加，表現為從多發性頑固性口瘡到肛裂和直腸陰道瘺，如果確定有這些表現，應停用尼可地爾。

雷諾嗪

雷諾嗪所致的不良副作用在嚴重程度上表現為輕到中度，且通常發生在治療的頭兩周。最常見的副作用是便秘、噁心和虛弱。在臨床研究中，因副作用導致停葯的在使用雷諾嗪的患者中為6.3%，在用安慰劑患者中為3%。雷諾嗪還與小劑量相關的心率校正QT間期增加有關(2/6毫秒/1000mg/ml)，但與心律失常發生增加無關。

曲美他嗪

臨床研究報道最常見的副作用是胃腸道不適、頭暈和頭痛。然而，歐洲藥品管理局最近的一篇綜述強調，曲美他嗪可導致運動障礙，如帕金森癥狀（震顫、運動不能、張力過高）、步態不穩和不寧腿。但這些表現的發病率較低（0.36/10萬患者年），且在撤葯後可恢復（幾周到幾月內）。如果恢復不完全，建議看神經科醫生。

有哪些預防措施？

禁忌證詳見表1。

藥物的性價比如何？

關於這些新型抗心絞痛藥物的經濟數據仍不夠充分（表2）。雷諾嗪的花費與伊伐布雷定相似，比尼可地爾高，但比β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和長效硝酸鹽製劑要高很多。尼可地爾比雷諾嗪和伊伐布雷定要便宜。曲美他嗪未在英國批准使用，因而無經濟方面的數據，雖然一項俄羅斯的分析表明，曲美他嗪在心力衰竭時與其他的治療聯合應用，具有好的性價比。

如何使用和監測這些藥物？

使用這些新型抗心絞痛藥物時，口服每天兩次。表2顯示的是起始劑量。對75歲或以上的老年人，初始使用伊伐布雷定或曲美他嗪時，應考慮低劑量。NICE指南推薦在開始或換用任何抗心絞痛藥物時，觀察2~4周以評估治療反應和監測副作用。如果心絞痛未得到控制，應將劑量上調。

服用伊伐布雷定患者應監測心動過緩的癥狀（如頭暈、疲倦、低血壓）；如癥狀持續，必須停止治療。服用雷諾嗪患者，應記錄基礎心電圖並複查，以檢查其對QT間期的影響。服用曲美他嗪患者，特別是老年患者，需要監測帕金森癥狀的發展或加重，如果出現必須停用藥物。

病例

一名69歲男性患者，因典型穩定性勞力性心絞痛就診，經過與患者討論後，患者拒絕診斷性血管造影，要求使用藥物治療。因患者長期存在竇性心動過緩，β受體阻滯劑屬於禁忌，所以給患者起始使用氨氯地平，每天5 mg，合併使用阿司匹林、雷米普利和他汀類藥物。4周後，患者敘述心絞痛發作基本無變化。但他仍不願接受血管造影，要求改為其他藥物治療。

病例結果:因患者偶爾服用西地拉非，並熱心繼續使用，故硝酸鹽製劑和尼可地爾屬使用禁忌。因患者有竇性心動過緩，伊伐布雷定也不能使用。但是，患者癥狀在9個後變得更為嚴重，這次患者同意接受診斷性血管造影。造影發現患者有嚴重的三支病變，需要冠脈搭橋手術。在等待手術期間，患者同意停止使用西地那非，而開始單硝酸鹽異山梨醇酯治療，以在過渡期緩解癥狀。

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