專家說 | 李力教授：地中海貧血與妊娠

07-07

地中海貧血(thalassemia)簡稱地貧，是一種有明顯地域性的單基因常染色體隱性遺傳性溶血性疾病，隨著商貿的遷移和經濟建設的推進，如人口的流動，高發地區的人們到其他城市就業、讀書、通婚等，使該病由南方(華南和西南一帶)高發區擴散至更多的地域。

近年來隨著科學技術的深入研究和發展，對地貧認識的不斷加深及多學科的默契配合，使經有效治療的中間型和偏重型地貧患者順利成長至育齡期，其後代的健康已經成為產科醫生關注的問題。因此，臨床工作中，我們應該嚴密篩查重度地貧，避免重度地貧產婦娩出胎兒。

關注發病與概述

對人類健康影響極大的遺傳病之一的地貧，其攜帶者約佔世界總人口的2％(3.5億)[1]。多分布在地中海、東南亞、南亞、中東及阿拉伯地區，每年有5萬餘例致死性α重型地貧的 Hb Bart』S 胎兒水腫綜合征出生，東南亞地區居多[2]。過去認為，我國地貧攜帶者主要集中在廣西、廣東、海南等南方地區，北方少見；新近認為[3]，長江以南大部分省區(包括台灣、香港和澳門)均為該病的高發區，廣西地區攜帶率22．53％(2012年)，廣東地區發病率為8．90％(2011年)，四川地區和重慶也有報道，國內的一些區域也發現散在的病例。新近調查顯示[4]，地貧占貧血患者的20％。重型地貧目前尚缺乏有效的手段，僅以輸血治療為主，疾病預防已經成為重點任務。為提高人口素質，減輕社會及家庭的精神及經濟負擔，及時發現重型地貧胎兒，及時終止妊娠，減少重型地貧患兒的出生及圍生期併發症是杜絕出生缺陷的有效手段。

發病機制及分型

地貧是由於珠蛋白基因缺陷或突變引起的一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙，造成α和β珠蛋白鏈合成速度失去平衡引發的貧血[5]。也有人認為，與合成血紅蛋白中珠蛋白鏈減少，使其結構發生異常，紅細胞變形性顯著降低，壽命縮短易被破壞有關。β 地貧主要是點突變導致的 β 珠蛋白基因功能下降( β- )和喪失(β。)，β珠蛋白鏈合成受到抑制，導致貧血，引發患兒出生缺陷，受累重症患兒多於未成年前天折。

地貧基因型和表現多樣， α 地貧基因突變類型有5種(α、β、δ、δβ和γδβ)，β地貧至少有18種。α、β最為普遍。根據其基因型和病情輕重分成重型、中間型和輕型3種。當缺失4個α- 基因則完全無法合成 α- 珠蛋白，是α- 地貧中最為嚴重的類型，稱為重型地貧，大多在孕晚期時宮內夭折，也有出生後數小時內死亡。純合子重型地貧患者需要長期輸血。β地貧雜合子靜止型地貧常無明顯癥狀和貧血，同樣是雜合子輕型和中間型可有輕度貧血、感染，在妊娠時病情會加重。

重視篩查

地貧是嚴重影響人口質量、嚴重威脅身體健康的遺傳性疾病，但目前大多數非高發區域的孕產婦及產科醫務人員對該疾病的認知程度較低，對無表徵的地貧基因攜帶父母可導致子女和後代發生中間型或者重型地貧及對地貧癥狀和嚴重性不太了解，對如何避免重型地貧患兒的出生缺乏重視。

配偶雙方均為同一類型地貧基因攜帶者時，每次妊娠其子女有25％的機會為正常或重型地貧，剩餘的50％為地貧基因攜帶者。重型 α 地貧Hb Bart『s 』水腫胎，造成胎死腹中或早產，出生後不久死亡，並可引發孕婦嚴重併發症，如妊娠期高血壓疾病等。重型 β 地貧出生時多與正常嬰兒無明顯差異，但在出生後3—6個月出現進行性加重的貧血癥狀，如面色蒼白、智力遲鈍、肝脾腫大等，未成年就死亡，或大部分必須依靠終身輸血才能生存。

產前診斷與監控

提高對地貧的認識，可以減少重型地貧兒的出生，減少圍生期併發症，提高人口的健康素質。產前診斷的目的在於杜絕重型地貧孩子的出生。產前基因診斷結果將決定胎兒的命運，應選擇高特異性和高靈敏度的方法或同時應用兩種以上不同原理的方法進行檢測，盡量降低誤診率。

高危胎兒的產前基因診斷，包括影像學診斷、羊膜腔穿刺診斷、胎兒取材、胚胎種植前基因診斷和實驗室診斷。通過產前診斷和選擇性終止妊娠，可以降低地貧患兒的出生率，在產前篩查時尤其應當關注高危人群，雙重雜合子及純合子的孕婦，生育高風險兒可能性大，應當終止妊娠。α 地貧的產前診斷主要是針對有Hb Bart』S水腫胎風險的夫婦，嚴重的Hb H病生存質量明顯下降，依賴輸血和除鐵治療，其產前診斷和選擇性流產尚有爭議，宜慎重。重型 β- 地貧胎兒的處理同重型 α- 地貧。

1.影像學診斷

超聲作為簡單無創、風險性小、陽性率高的檢測手段，已廣泛應用於重型α-地貧產前診斷。但對於設備和操作者的技術要求高，且特異性較差，應當結合臨床情況綜合評估。

Hb Bart』S 水腫胎兒早期就有超聲聲像圖改變：胎盤水腫，全身皮膚增厚、腹水，逐漸出現肝脾腫大，胎兒腹圍異常增大，胸腔積液、胎兒心功能不全，心臟增大、心胸橫徑比增大、心室壁增厚、心包積液等。應當注意與Hb Bart "s 水腫胎兒類同聲像圖改變的疾病相鑒別，如雙胎輸血綜合征、胎兒官內感染、心臟腫瘤等。

2.胎兒取材

產前診斷方法和實際的選擇十分重要[7]。孕10～13周宜進行早孕絨毛組織檢查，孕15～21周可進行羊膜腔穿刺，孕28周後採用臍靜脈穿刺檢查，同時採集攜帶者夫婦外周血，以便參考。

隨著分子生物學技術的推進，無創產前檢測技術的成熟，利用孕婦外周血中胎兒DNA進行地貧的產前診斷雖已趨於成熟，但尚停留在實驗階段。運用磁激活細胞分選、抗 α- 珠蛋白抗體標記染色、顯微操作[8]等方法，選取最佳的胎兒有核紅細胞(nucleatedred blood cells，NRBC)作為靶細胞，可以有效地避免各種有創操作對孕婦和胎兒造成的損傷，明顯降低有創產前診斷方法的風險，已經用於行無創產前檢測。應當注意的是產後儘可能採集到胎兒的血樣，以便進一步驗證結果。

3.胚胎植入前診斷

體外受精後運用分子生物學方法顯微操作，對卵母細胞的極體或胚胎的1~2個卵裂球進行遺傳學分析，去除攜帶嚴重地貧的胚胎，選擇正常胚胎植入宮內後妊娠成功。國內外均有經種植前基因診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)後地貧獲得健康嬰兒的報道[9，10]。

4.遺傳諮詢

監控此類夫婦應當做好遺傳諮詢。妊娠合併地貧屬於高危妊娠，妊娠期併發症高，對妊娠結局有一定的影響[11]，應加強這類孕婦的圍生期保健。孕期對於地貧鐵缺乏的患者可以補鐵治療，不缺鐵可以進行葉酸、維生素E、複合維生素B補充，指導孕婦均衡飲食。

地貧雖說為地域性的疾病，隨著我國人口流動性的增加，產科醫生應當提高對地貧的警惕，不能忽視這種疾病的早期篩選，產前診斷杜絕重型地貧出生缺陷兒的出生，做好孕期保健工作，動態的監控，降低孕期的併發症使之有良好的妊娠結局。

參考文獻略

李力教授

婦產科主任醫師，教授，博士、博士生導師，現任第三軍醫大學全軍計劃生育優生優育技術中心主任、中華醫學會婦產科分會產科學組、妊娠期高血壓疾病學組委員、中國優生科學協會常務理事、科普委員會主任委員、全軍婦產科委員會常委、中華醫學會重慶生殖醫學專委會副主任委員、重慶市人口專家委員會委員、重慶市計劃生育協會常務理事、副會長、全國司法鑒定專家組委員。

長期從事婦產科臨床工作及疾病研究，擅長婦產科疑難病症診治、危重孕產婦救治、不孕症的診斷與治療，高危妊娠的諮詢與監控，婦科腫瘤及優生諮詢等婦產科疾病的診療。科研思維活躍，申報並完成國家自然科學基金及重慶市基金、全軍攻關課題等多項, 以第一作者在國家核心期刊上發表論文300餘篇，獲科技成果獎多項。