重大新聞！羅格列酮的說明書改了

8月12日，食葯監局發布了《總局關於修訂羅格列酮及其復方製劑說明書的公告》，決定對羅格列酮及其復方製劑說明書的【警示語】、【適應症】、【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】等項進行修訂。

羅格列酮是一種新型的口服抗糖尿病藥物，化學結構屬於噻唑烷二酮類，通過增強肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性、抑制肝糖異生，能明顯降低患者的血糖、胰島素水平。

羅格列酮自1999年上市以來深受臨床醫師和患者的青眯，並被廣泛使用。但隨著羅格列酮的大量使用，臨床上對其安全性提出了質疑。

拋磚引玉，先來看一則病例：

主訴：患者,女,60歲。雙下肢、腰骶部水腫1周，心悸、氣促2天。

現病史：有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)史20年，服用氯沙坦、阿司匹林、單硝酸異山梨酯，病情穩定。無心力衰竭病史。有2型糖尿病史10年，3年前因口服降糖藥效果不佳改為預混胰島素(諾和靈30R)30u餐前30min皮下注射，每日2次。2個月前查空腹血糖11.8mmol/L，餐後2h血糖15mmol/L，糖化血紅蛋白A110.4%,加服羅格列酮4mg,每日1次。1周前查空腹血糖6.7mmol/L,餐後血糖8.0mmol/L，糖化血紅蛋白A17.4%,預混胰島素減為12u，每日2次。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏86次/min，呼吸25次/min，血壓130/70mmHg(10mmHg=1.33kPa)。端坐位，口唇輕度發紫，頸靜脈怒張，雙肺底可聞及中、小水泡音，心尖區可聞及舒張期奔馬律，腰骶部、雙下肢中指壓凹形水腫。

實驗室檢查：血常規、肝功能正常。血清肌酐126μmol/L。心電圖示慢性冠狀動脈供血不足。X線胸片示肺門陰影增大。UCG示左心室壁厚18mm,LVEF 0.35,E/A 0.8。

診斷：充血性心力衰竭;2型糖尿病;高血壓;冠心病。

處理：立即予吸氧，毛花苷丙、呋塞米靜脈注射，硝普鈉靜脈滴注。停用羅格列酮，口服曲美他嗪、螺內酯，患者病情逐漸緩解。1周後下肢水腫消失，可下床活動，出院。

本例患者既往患有2型糖尿病、高血壓、冠心病，無心力衰竭病史，發病前也無呼吸道感染，無過度體力活動、情緒激化、心律失常以及服用抑制心肌收縮的藥物，服用羅格列酮1周後，患者出現雙下肢、腰骶部水腫，繼而發生心力衰竭——考慮充血性心力衰竭為羅格列酮引起。

2003年,臨床醫師就發現羅格列酮可致患者水鈉瀦留?體質量增加以及外周水腫,並認為可能與充血性心力衰竭及肺水腫有關?

2007年,有心臟病專家首次提出使用羅格列酮會明顯增加心血管事件的發生率。

美國FDA 於2010年9月23日再次提出要求臨床應嚴格限制羅格列酮及其兩個復方製劑的使用,僅限於使用其他降糖葯無效的患者,或目前正在使用且無嚴重不良反應尤其是心腦血管反應的患者,還明確強調必須在患者知情同意下方可使用?

歐洲藥品管理局(EMA)於2010年9月24日發表公告,決定將於數月後從市場上撤回羅格列酮及其兩個復方製劑[二甲雙胍或格列美脲的復方製劑,商品名分別為文迪美(Avandamet)?文迪麗(Avaglim)?

但是，以證據不足為由，2013年11月25日,美國FDA宣布了根據最新的關於羅格列酮的心血管風險的信息,要求取消對處方和使用文迪雅(羅格列酮)的限制?使得羅格列酮的地位從二線甚至三線藥物重新提升到了一線藥物。

羅格列酮的地位雖然恢復了。但是關於其臨床合理用藥的爭議從未停止。

在我國，觀察到使用羅格列酮與缺血性心血管疾病風險增高相關，食葯監局於2016年8月12日發布了修改說明書的通知。

噻唑烷二酮類藥物，包括羅格列酮，在少數患者中有導致或加重充血性心衰的危險。開始使用本品或用藥劑量增加時，應嚴密監測患者心衰的癥狀和體征（包括體重異常快速增加、呼吸困難和／或水腫）。如果出現心力衰竭的癥狀和體征，應按照標準心衰治療方案進行控制，此外應考慮停用本品或減少劑量。有心衰病史或有心衰危險因素的患者禁用本品。

國內藥品上市後監測中發現羅格列酮的主要不良反應/事件包括：

1.全身性損害：以水腫為主要表現，包括全身性水腫、下肢水腫、面部水腫等，其他包括乏力、疼痛、過敏反應、過敏樣反應、發熱；

2.神經系統損害：頭痛、頭暈、眩暈、嗜睡、失眠；

3.消化系統損害：腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、口乾、胃腸脹氣、食欲不振、肝酶升高；

4.代謝和營養障礙：低血糖反應、體重增加；

5.皮膚損害：皮疹、瘙癢；

6.心血管損害：心悸、心律失常、心動過速、心力衰竭、心前區不適；

7.血液系統損害：貧血、白細胞減少；

8.呼吸系統損害：胸悶、上呼吸道感染、呼吸困難；

9.視覺障礙：視覺異常、黃斑水腫。

根據國外對馬來酸羅格列酮的研究資料報道，使用本品應注意以下事項：

1.心力衰竭，有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用本品。

2.主要心血管不良事件

3.水腫，水腫患者應慎用羅格列酮。

4.體重增加，羅格列酮單用和與其他降糖葯合用可出現體重增加，且具有劑量相關性

5. 肝臟反應，患者開始服用羅格列酮前應檢測肝臟轉氨酶，服藥後根據醫囑定期複查肝酶。

6.黃斑水腫，上市後在一些服用羅格列酮或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。

7.骨折，長期研究（ADOPT和RECORD）顯示，服用羅格列酮的患者骨折發生率升高，特別是女性患者。

8.血液系統，羅格列酮可致成年患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關。

9.糖尿病和血糖控制，羅格列酮與其他降糖葯合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。

10.排卵，羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可使絕經前期無排卵的婦女恢復排卵。

【適應症】刪除「本品僅適用於其他降糖葯無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。

食葯監局在發布修改說明書的通知的同時也規定了葯企和醫師用藥要調整的行為。

葯企方面：各羅格列酮及其復方製劑生產企業應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採取有效措施做好羅格列酮及其復方製劑的使用和安全性問題的宣傳和培訓，指導醫生合理用藥。所以，負責任的醫藥代表在宣傳羅格列酮，要強調其安全性。

醫師用藥需注意：臨床醫師應仔細閱讀羅格列酮及其復方製劑的新修訂內容，在選擇用藥時，應根據新修訂的說明書進行充分的獲益/風險分析。醫師應根據新的藥品說明書用藥。

藥品的風險潛在於上市前和上市後的整個過程。由於藥品上市前安全性的評價受到許多人為限制，如病例少、研究時間短、試驗對象選擇範圍狹窄、用藥條件控制較嚴、研究目的單純等，致使一些發生概率低於1%的藥品不良反應和一些需要較長時間才能發現，或遲發的藥品不良反應在藥品上市前的安全性試驗研究中未能發現，因此，藥品有效性和安全性的研究是貫穿藥品使用的始終。這提示我們，臨床用藥，且用且警惕！

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