一位資深研發總監對製劑開發的體會

07-07

雷伯開

上海醫藥工業研究院藥劑學博士，上海博志研新藥物技術有限公司研發副總；十餘年製劑開發經驗，熟悉多種藥物劑型，主持申報過20多個製劑項目，具有豐富的藥物製劑研發和管理經驗。

自國務院辦公廳於2016年3月5日發布了關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見（國辦發〔2016〕8號）後，國家將藥品的質量和安全提升到了一個新的高度，尤其是仿製葯的開發工作，必須滿足與原研藥品的質量和療效的一致，進而將製劑研發在整個仿製葯開發中的重要性提高到前所未有的高度。

在製劑研發逐漸深入過程中，我們必須發掘與思考製劑研發工作的精髓與核心才能指導實際工作快速有效地完成，雖然其精髓與核心在各種論壇和微信帖子上或多或少的都涉及到了，但筆者尚未見概括性的內容，在這裡斗膽先拋磚，希冀引眾玉，一起探討仿製葯製劑研發的核心價值所在，及圍繞核心周圍需要哪些組成元素，以期共同進步，提高我們的製劑研發水平。

處方與工藝開發是工具，體內生物等效是目標

筆者認為，上述寥寥數語即已概括仿製葯製劑研發的精髓。仿製葯，如何才能達到與原研產品性能一致？答案也簡單，就是處方+工藝都一致。

但現實是處方很難一致，所用輔料種類、型號、來源不同，以及原料本身理化性質都會存在差異，每一個因素都可能影響產品性能；工藝方面的操作工序，如混合順序、制粒粘合劑加入方式等，設備性能與參數控制也會存在差異，也可能影響製劑性能。

因此，筆者的觀點：製劑研發人員的核心能力就是在影響製劑關鍵性能的處方和工藝因素中抽絲剝繭，提煉出關鍵因素並加以控制，使得生產工藝可產業化且穩定重現。

個人認為，圍繞製劑研發核心的組成元素有：

基礎知識：製劑理論與概念、輔料性質、藥物理化性質、製劑工藝基本理論；
原研品信息分析及相關產品的借鑒；
試驗數據整理分析及其下一步方案設計；
製劑生產工藝過程式控制制與產業化放大；
研究流程的把握，什麼階段做什麼及其為什麼；
系統性，研究過程無缺陷與漏洞；
學習的主動性與積極性、思維方式。

學習和掌握一門技術是有方法的，比如小孩的成長教育，曾聆聽過一位教育專家的演講。她教導孩子如何發現兩個圖案的不同，其中會用到從上到下的觀察、對比的方法；教導孩子如何完成模型拼接，用到逐步嘗試、排除的方法。

這個專家的總結是：教育不是要告訴孩子們結果，重要的是指導他們如何學會自己找到結果的方法，然後鼓勵他們自己去不斷嘗試、總結。

製劑研發也有其共性，都需要不斷嘗試和總結，找到方法。製劑研發人員每天的試驗工作都是在嘗試和摸索，進步飛快的人都是善於總結（包括現象、數據、問題思考、理論應用等），以及借鑒他人經驗的。因此，每天工作之外，製劑研發人員的成長之路就應包含：借鑒、學習、思考、總結。

從案例中借鑒和學習，思考並提取關鍵，個人覺得FDA的兩個QbD案例模板就非常值得每個製劑人去學習和思考，但其精髓不在於QbD所用DOE設計，而是其處方與工藝的風險評估與依據部分，DOE只是工具而非大腦。

風險評估需要研究者有豐富經驗，根據經驗分析影響產品關鍵質量屬性CQA的關鍵物料屬性CMA與關鍵工藝參數CPP。實驗設計是基於CQA，選擇適宜的質量指標，進行處方篩選與工藝參數範圍的研究，研究者要有清晰的思路，能根據早期數個處方結果設計出合理的試驗方案，獲得預期的產品質量。

兩個模板能直接告訴我們的是DOE如何應用的；而多次學習思考之後，應該還能夠看到模板沒有明確告訴我們的其他信息：如處方研究2個DOE設計的評價指標選擇考慮、處方DOE批量1kg而工藝參數DOE批量5kg、中試規模50kg進行BE而工業化規模僅放大3倍至150kg、以及FDA溶出資料庫公開的溶出條件不能適用於區分不同粒徑API的製劑等。

當然，除此之外還能看到FDA案例出現的錯誤：Acetriptan is well absorbed after oral administration. The median Tmax is 2.5 hours (h) in patients. The mean absolute bioavailability of acetriptan is approximately 40%. Drug release is usually the rate limiting process for absorption of a Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class II compound like acetriptan due to its low solubility。分明是BCS 4類卻寫成2類。

最後，還應借鑒學習案例中往往被國內製劑研發人員所忽略的輔料選擇（2.1.2.2 Excipient Grade Selection）。

仿製時分析輔料的流動性、可壓性，分析不同型號輔料的粒徑分布、粒子大小、鬆緊密度等對含量均勻度的影響；對主要的輔料微晶纖維素和乳糖除了藥典規定項目外，還包含粒徑控制，目的在於保證批間重現性。

如崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉本身具有吸濕性，而原料對濕度敏感，選擇型號時要考慮崩解劑本身含水量。通過相容性研究，儘管硬脂酸鎂與API存在相互作用，但通過API與總混輔料的有關物質研究，以及控制硬脂酸鎂外加減少API與其接觸，也可用於製劑成品中。

在製劑研發最常見的微晶纖維素Avicel，包括了PH101、102、103、112、200、301、302等多種型號，需要結合原料性質與製劑工藝進行選擇合適的微晶纖維素型號，對濕敏感藥物可選擇103或112，直壓工藝可選擇102或200。

回到掌握製劑研發核心價值的組成元素之基礎知識（包括製劑理論與概念、輔料、藥物理化性質、製劑工藝），必備的製劑理論包含了基本概念（劑型、給葯系統、釋放機制、生物藥劑學分類系統、溶解度、溶出度、溶出的基本原理、滲透係數、可壓性、多晶型、潤濕性、接觸角、孔隙率等）和其外延如輔料、製備工藝原理、理化性質的表徵技術等。

理論方面個人認為需要精讀的專業書還包括---製劑工藝放大、片劑的製造工藝和原理、工業藥劑學的理論與實踐、固體口服製劑的研發--藥學理論與實踐、Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology、生物藥劑學在藥物研發中的應用等，都是國外的藥劑相關專著，每一本最好都能反覆研究，每次學習後思考總有所得，再結合自己的實踐，一一對應方可終為己用。

以製劑工藝放大為例，如何閱讀才能有所收穫，個人心得是看不貪多，而多花時間思考，尤其要結合自己實踐去思考。

想當初在車間進行流化床包衣放大時，把實驗室的流化床進風底板孔道面積、導流筒直徑與高度、噴槍口徑、容積、高度與車間設備一一對比之後，進行車間流化床工藝參數設定，第一次試驗過程順利，但包衣效率反倒不如小試高且細粉較多。

針對包衣現象再回過頭找差異，發現投料量占設備的最大生產批量差異太大是關鍵，小試佔80%，車間放大僅佔25%；故對車間流化床調節了導流筒高度、降低了噴液速度，包衣效率達95%，細粉顯著減少，其調節主要在於平衡包衣液霧滴數量與包衣顆粒數量，達到濕度平衡。

輔料是製劑處方開發的關鍵之一，選擇什麼類型的輔料、用量在很大程度上決定了製劑性能，需要了解輔料可壓性及其在壓力下的形變方式，因此把藥用輔料手冊好好收藏和常常翻看，這也是製劑人的必看書單。

理解輔料本身的性質、甚至輔料的生產工藝對解決製劑產品開發中遇到的問題可以起到很好的幫助。

我們曾經做過一個直壓片，在加速條件考察下發現雜質超標，釋放變慢；針對原料濕敏感性，測定了直壓微晶纖維素的含水量，再比較乾燥處理微晶纖維素前後製劑成品的雜質變化情況，判斷出問題在於實驗室儲存條件下未控制濕度而使其吸濕，導致製劑雜質超標，同時經過對比研究也建立了輔料的水分限度內控標準。

總之，製劑研發過程中問題出現並不是大問題，研發期間有問題是正常的；大問題在於找不到問題根源所在，如果我們掌握了製劑研發工作的精髓與核心，從而用來指導我們的實際工作，必然會取得事半功倍的效果。

參考文獻：

1，Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms.

2. Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified Release Dosage Forms .

關於上海博志研新

上海博志研新藥物技術有限公司創立於2007年，是專門從事藥物研發技術服務的高科技企業。目前是上海市高新技術企業、上海市誠信創建企業，上海市中小企業創新承擔企業。公司主要業務範圍包括：高端仿製葯委託開發、一致性評價、臨床CRO、創新藥物發現、醫藥中間體生產和銷售。