Nature發表顛覆性綜述，揭秘細胞凋亡導致癌症

近期，《Nature Reviews Cancer》發表了一篇關於細胞凋亡導致癌症的綜述，作者綜合以往研究闡述了凋亡信號轉導通路以及細胞凋亡如何促進癌症等內容，力圖揭示細胞凋亡的陰暗面，使人們能更清楚地了解細胞凋亡的利與弊，從而更好地運用到腫瘤的防治中。

長期以來，細胞凋亡被認為是一個積極的生命過程，往往被視為癌症預防和治療的研究熱點。毫無疑問，細胞凋亡是一個有益的過程，但它也會產生一些負面影響，甚至可能促進癌症的發展。

細胞凋亡是一個主動性事件，死亡的細胞會對周圍環境產生很多種影響，例如，刺激周圍細胞的增殖，影響腫瘤內部細胞的競爭以及發揮旁分泌效應影響腫瘤微環境，然而，迄今為止人們尚未能完全理解細胞凋亡所帶來的影響。但由於細胞凋亡能促進腫瘤的生長，因而作者認為其在腫瘤預防上具有很大潛質。

死後的細胞：促進其他細胞增殖

細胞凋亡促進周圍細胞的增殖已在過往的研究中被證實。2004年Cell等雜誌通過對果蠅的研究表明，果蠅成蟲盤中細胞凋亡激活了有絲分裂原信號，從而促進臨近細胞的增殖。2010年，研究人員在人類中證實了細胞凋亡與癌症的直接關聯性——細胞凋亡誘導人類細胞增殖，研究人員在半胱天冬酶依賴性凋亡中發現凋亡的細胞可以誘導幹細胞的增殖。

那麼凋亡的細胞如何促進細胞增殖？作者對此表示，多數研究表明前列腺素E2是哺乳動物中細胞凋亡誘導增殖的關鍵因素。

細胞凋亡、細胞競爭和癌症

細胞生長受多種因素影響，包括營養的可用性、生長因子等。增殖期細胞之間存在很大的競爭，較強的細胞通過更有效地吸取營養在競爭中獲得最後的勝利。細胞凋亡在競爭中可為癌細胞提供更多的生態位，從而加速癌細胞的生長。

細胞凋亡通過殺死健康細胞來促進癌症已在PUMA缺陷的老鼠實驗中被證實。Puma 基因（受p53基因上調錶達的凋亡調控基因）缺失和Myc癌基因的過表達在小鼠伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）模型中可以加速腫瘤的發生。作者認為，至少老鼠試驗提供強有力的證據表明細胞凋亡通過提供更多生態位來促進癌症的發生。

顯然，細胞凋亡在癌症的抑制和治療中發揮了顯著的效益，BH3 類似物（BH3 mimetics）被批准用於臨床恰好證明了這一點。然而，正如作者在綜述中所討論，細胞凋亡可能產生多種促進腫瘤發展的事件。腫瘤的發展不僅受限於細胞增殖和死亡之間的平衡，還受限於腫瘤抑制基因和凋亡信號致癌之間的平衡。然而，腫瘤抑制基因的致癌性仍需在活的有機體中證實。

致癌性的細胞凋亡過程或對腫瘤分期和確定腫瘤特異性有一定的重要性，例如，探討細胞凋亡水平或BCL-2蛋白的表達將有助於明確腫瘤的類型。

最後，作者表示，一些致癌性細胞凋亡具有很大的潛力，例如，了解癌細胞如何在細胞凋亡中生長可為殺滅癌細胞提供新的策略。

除了細胞凋亡，其他形式的細胞死亡同樣可能影響癌症的發生。例如，不受調節的炎症以及壞死性細胞死亡均對腫瘤有促進和抑制兩重作用。結合以上因素，作者認為我們需要更好的了解細胞凋亡在癌症中的作用，才能發揮其潛在的治療靶點效應。

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