基因組重測序和含SNP候選基因在自身免疫性白癜風史密斯一行雞模型生物信息學分析

白癜風是一種獲得性脫失疾病，特徵是外切褪色斑的皮膚黑素細胞的喪失導致。自身免疫已被確定為在白癜風的主要病因，但許多其他因素包括感染，應激，神經異常，異常的黑素細胞的功能，和遺傳易感性有牽連[1]。在史密斯線（SL）雞是唯一的動物模型的自身免疫白癜風自發顯示人類疾病的所有臨床和生物學表現[2，3]。像其他自身免疫性疾病，SL白癜風（SLV）是多因素性質，包括遺傳，免疫系統，和環境因素的相互作用。SLV敏感性表現在部分中的固有缺陷的黑素細胞和黑素細胞的損失是由於黑素細胞特異性細胞介導和體液免疫活性[2，3]。最近全基因組關聯研究（GWAS）在人類理解遺傳組分中的各種自體免疫疾病，包括白癜風的作用已經確定數百位點攜帶風險等位基因的[4]。一些GWAS結果確定在人群中[白癜風易感基因位點5-10]。然而，確定GWAS結果最易感基因座中發現基因表達調節區，因此所識別的關聯不足以確定的因果基因或推斷引起的風險的變體，它一般不誘導深刻變化的基因的改變（例如，編碼序列改變，缺失或重複）。最近，哺乳動物物種的DNA元件（ENCODE）的百科全書表明?90％的疾病相關的遺傳變異在人類在於非編碼區，而只有約10％的變化編碼區是與人類疾病有關[致病突變11，12。然而，潛在的編碼基因突變的鑒定是改變蛋白質的功能是一個先決條件的過程，了解疾病的病因。此外，候選人的遺傳風險因子的功能研究幾乎是不可能的，沒有合適的模型系統。對SL雞是一個極好的模型，進行候選基因所依據遺傳易感性白癜風由於易於處理，明確的表型，高白癜風發病人口（80-90％），在體內表徵的可行性的功能驗證研究和相對短的生成時間。近日，微陣列分析SLV開發過程中檢測全基因表達，並提供在該支持的白癜風[的多因素病因學的轉錄水平的綜合信息13]。在這項研究中，進行使用的Illumina平台全基因組測序分析，以更加深入地調查在用雞親布朗線（BL），從該最初求出SL比較SLV表達的遺傳方面。BL雞保留白癜風易感性，但具有非常低的（0 - 2％）發生率的白癜風發展速率[2，3]，儘管沒有在本研究中使用了BL雞有白癜風。數以百萬計的單核苷酸多態性（SNP）是由基因組再測序鑒定並僅潛在因果含有非同義突變可引起氨基酸改變在蛋白質在本研究集中於基因。去：結果與討論基因組測序的BL和SL雞彙集DNA的10個非白斑BL和SL雞基因組測序各有證實SLV產生?63和89000000序列讀取200個基點，分別為（見表1）。這些中，約80％的讀取被用於序列比對，而序列的20％的讀取未對準。因此，基因組覆蓋BL和SL打進紅原雞雞基因組的5.1倍和7.0X，分別。SNP的總數為4.8和5.5億美元（?0.5％的模板基因組），用於對BL和SL基因組中，分別大量每檢查雞線SNP的是根據對至少2個讀覆蓋深處（每核苷酸位置讀計數數）的數據。（數據未顯示）的SNP大多數被發現在較大的染色體（CHR），包括CHR 1至5和Z（性染色體）。為了鑒定基因的生物標誌物是負責SLV的發病率，獨特的SNP存在於SL，只有通過除去的SNP與該親BL發現重疊被選定。然後，用突變≥75％SNP率被選為可靠標誌的SNP。由於本研究的目的是確定突變單核苷酸多態性唯一發現SL相比父母的BL，使用的過濾過程中沒有涉及到以質量分數（在其他個文件Q通話列一個典型的SNP呼叫和過濾方法1：表S1）[14]。相反，SNP過濾通過除去兩個BL和SL發現重疊的SNP，並應用如在方法中描述的固定％的SNP率（≥75％）下進行。其結果是，共約1萬獨立個SNP被鑒定整個SL雞基因組（圖1）。超過10萬個SNP被發現在CHR 1，2，3，和Z而人權委員會32不包含任何獨特的SNP位點為SL。當單核苷酸多態性通過染色體區域的特徵類型分組，?SNP的50％是在基因間（異）區和13710個SNPs中發現CDS序列（蛋白質編碼區）（圖2）。也觀察到大部分含有單核苷酸多態性中的調節區，而不是在CDS區的基因，確定人類GWAS研究，以包含在當前SL研究獨特的SNP（數據未顯示）。周圍的蛋白質60％SL SNP的編碼CDS地區是同義突變，沒有引起氨基酸改變。來識別潛在因果突變誘導蛋白編碼的改變，SNP分析集中在SNP導致改變的氨基酸序列。使用這種方法，總共3518個SNP被鑒定，可以誘導非synonymous-，frameshift-，無義，和無啟動變化在CDS區域（圖2和附加文件1：表S1），這表明3518 SNP是功能性蛋白編碼區的遺傳成分，可能會推動SLV的發病率較高的一部分。了與氨基酸改變相關的3518個SNP的候選，SNP位點的表示≥10讀深度（被認為是更可靠的候選基因標記）被選擇用於進一步的分析。使用這種方法，195個SNP保持（數據未顯示）。為了減少由於在組裝過程中可能出現的錯誤誤報，重新掃描的195可能更可靠蛋白質編碼SNP是使用Seqman-Pro的瀏覽器程序進行每個SNP位置的。這個過程產生了156被選擇作為候選的SNP標記物用於進一步分析（表更可靠的SNP2）。

表1Illumina的測序和裝配的結果

圖1發現在白斑SL雞相比，非白斑BL雞每染色體獨特的SNP編號。編號指示用於酒吧不清晰可見。

圖2在SLV SNP的總結。A）中的SNP通過染色體區域在SL中雞分類數。B）的單核苷酸多態性通過氨基酸序列改變類型分類的數量。

表2誘導出的氨基酸變化的156可靠的單核苷酸多態性標記≥10讀深處採用PCR和Sanger測序SNP驗證因為被用於基因組測序的10隻雞為每個行合併的DNA樣本，從個人的SNP，進行了驗證過程具有較大的鳥類種群。為此，14個SNPs隨機抽取的156個候選單核苷酸多態性標記顯示≥10讀取深度選擇並經受用PCR和Sanger測序檢測SNP位置具有較大的鳥類數量SNP驗證分析;特別是20個非白斑BL雞和70 SL雞參展白癜風。結果清楚地顯示，在BL和SL雞（表之間的14個SNP的位置的核苷酸鹼基的頻率差3）。因此，156個SNP已知可引起氨基酸改變可以成為潛在的遺傳標誌物白癜風SL雞。

表3在更大的數字非白斑親BL（20）與白斑SL（70）雞用PCR和Sanger測序14個SNPs驗證生物信息學分析含有氨基酸改變的SNP基因氨基酸變化可能會對在SL雞白癜風感應功能的解釋的影響。別出心裁途徑分析（IPA）程序生成的生物信息數據集，包括官能團（基因本體論; GO）和基因網路的含SL雞氨基酸改變的基因。在156個SNP被發現在139個基因包含known-和未知的功能，染色體開放閱讀框，並假定蛋白（附加文件2：表S2）。功能性角色基因被歸類在76官能團（附加文件3：表三）。其中，有6官能團是特別感興趣的自體免疫白癜風發展，包括皮膚疾病/病症，炎性反應，炎性疾病，免疫性疾病，免疫細胞的運輸，和感染性疾病（表4）。基因皮膚病/條件的官能團包含下列基因：ADAMTS13（ADAM金屬肽與血小板反應蛋白1型基序13）;ASPM [ASP（異常主軸）同源，小頭畸形有關;果蠅）];ATP6V0A2（ATP酶，H +運輸，溶酶體V0亞基A2）;BRCA2（乳腺癌2，早發性）;COL12A1（膠原蛋白，第十二型，α1）;GRM5（谷氨酸受體，代謝型5）;LRP2（低密度脂蛋白受體相關蛋白2）;MKI67（增殖Ki-67的的標誌）;OBSCN（obscurin，細胞骨架鈣調蛋白和肌聯蛋白相互作用RhoGEF）;PLAU（纖溶酶原激活劑，尿激酶）;RNF168（環指蛋白168，E3泛素連接酶蛋白）;STAB2 [stabilin 2或FEEL2（fasciclin EGF樣，層粘連蛋白型EGF樣，和連桿結構域的清道夫受體2）];和XIRP1（新肌動蛋白結合含1重複）。一般與皮膚病相關的功能為這些基因列於表5。

表4候選基因的白癜風相關的功能

表5含CDS區域的SNP相關皮膚疾病/條件的候選基因的功能有趣的是，由尼古拉耶夫等人最近的一份報告。（2012）[17]表明，ASPM，LRP2，STAB2發現氨基酸的變化，並XIRP1蛋白質與人類黑色素瘤通過外顯 ??子測序相關。在黑素細胞白癜風還表現出形態學和生物黑素缺陷/改變與從正常色素沉著[個人黑素細胞29]。而這些改變可能與在黑色素瘤，如生長緩慢，更高的靈敏度觀察到培養的黑素細胞的氧化應激不同[30，31]，改變在氨基酸序列中同源的蛋白質，但不同的殘基發現可能會導致皮膚的相對的表型疾病/條件[32]。除了 ??這些分子，BRCA2，GRM5，MKI67，和OBSCN與SLV關聯也已知與人黑素瘤相關聯。候選基因和其它皮膚病包括黑素瘤之間的關係總結於表5。基因網路基因網路分析，這代表了一種基於功能性知識投入相互作用的基因之間的分子間的連接，對基因與使用IPA計劃SLV雞氨基酸的變化進行。的基因網路分析進行了使用35聚焦分子的最簡單的設置，以方便和總結分子間連接（表6和圖3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，和and9）。9）。7基因網路的討論下面提供並為每個網路中焦點分子基因信息列於附加文件4：表S4。

表6候選基因的相關聯的網路功能

圖3基因網路＃1。中重要的核心分子，分子間的相互作用被顯示。灰色符號顯示在SNP的列表中發現的基因，而白色符號表示相鄰的基因，其功能關聯的，但不包括在內，在該基因...

圖4基因網路＃2。分子相互作用和符號是同圖的描述3。

圖5基因網路＃3。分子相互作用和符號是同圖的描述3。

圖6基因網路＃4。分子相互作用和符號是同圖的描述3。

圖7基因網路＃5。分子相互作用和符號是同圖的描述3。

圖8基因網路＃6。分子相互作用和符號是同圖的描述3。

圖9基因網路＃7。分子相互作用和符號是同圖的描述3。在網路＃1候選基因與有絲分裂原活化蛋白激酶的信號傳導途徑有關（MAPK;還ERK1 / 2），蛋白激酶C（PKC），連接到VEGF（血管內皮生長因子）和PDGF（血小板衍生的生長因子）與PLAU在中心（圖3）。有關網路＃1的頂部功能是心血管疾病，血液病，和心肌梗塞。有趣的是，分子，包括LRP2，PLAU，ADAMTS13和GRM5是網路＃1的部分也被確定為功能性因素，黑色素瘤上述[如17]。MAP2K1和MAP2K2的遺傳突變黑素瘤患者[誘發另外，在LRP2的氨基酸序列的突變，改變功能17在GRM5在小鼠黑素瘤模型[]，和突變20]也報告了。因此在網路＃1的連接表明產生在LRP2，PLAU，ADAMTS13的氨基酸改變的基因突變，且GRM5可能影響皮膚的疾病，包括白癜風，通過MAPK和ERK1 / 2信號途徑。的網路＃2的頂部功能包括細胞周期，DNA複製，重組和修復，發育障礙（圖4）和網路＃3是參與發育障礙，內分泌系統紊亂，遺傳性障礙（圖5）。大多數分子在網路＃2和＃3直接結合對UBC（泛素C）。泛素化，共價連接的泛素蛋白質，調節許多細胞過程，如蛋白質的降解和信號轉導。最近，許多ubiquitinylated蛋白質和賴氨酸的泛素化站點被確定使用蛋白質組學技術在哺乳動物物種[33-37]。的確，在SLV，為CEP192（中心體蛋白192 kDa的; pK169R）中賴氨酸殘基的氨基酸的變化和API5（細胞凋亡抑製劑5; pK1219Q）被確定（表2），這表明不同的細胞功能包括蛋白降解改變泛素化蛋白質的性質可能在治療白癜風的感應一個顯著作用。在網路＃4分子參與細胞形態學，細胞功能和維護，頭髮和皮膚的發展和功能（圖6）。在網路＃4分子主要是與IFNG（干擾素γ），IL-4（白細胞介素4），MAPK8，和鈣信號傳導途徑相互作用除了蛋白磷酸酶（PPP1CA;蛋白磷酸酶1的催化亞基α同功酶）的功能。MYO16（myocin 16），KIF18A（驅動蛋白家族成員18A），和CASC1（癌易感候選1）是已知的直接結合到PPP1CA[38-40]，提示在這些蛋白質的氨基酸變化可能誘發的改變（超VS海波）蛋白質磷酸化狀態的SL雞，導致白癜風的發展。分子IFNG，IL4，MAPK8和鈣信號傳導途徑相互作用呈間接關係，而不是與對方使得難以解釋在這些分子的氨基酸變化如何影響SL雞白癜風感應的直接關係。在網路＃5分子也主要是綁定到UBC在網路討論＃2，＃3和功能包括脂質代謝，小分子生物化學，消化系統發育和功能（圖7）。網路＃6包含涉及遺傳性疾病的分子，眼科疾病，神經系統疾病（圖8）。在這個網路中，ZC2HC1A（鋅指，含1A C2HC型）和RUFY3（RUN和含有3 FYVE結構域）直接結合的APP [amyloideβ（A4）前體蛋白。APP是前體蛋白對β-內amyloide，它是澱粉樣蛋白斑的阿爾茨海默病的患者[大腦的主要成分41]。RUFY3（也稱為單軸突有關; singar1），這是一種腦特異性蛋白，通過抑制形成過剩軸突[調節的神經元極性42]。雖然ZC2HC1A和RUFY3對APP的結合阿爾茨海默病[的進展期間，發現41]，對於本在此疾病的進展結合功能角色尚未表徵。同樣，在ZC2HC1A和RUFY3發現氨基酸變化有牽連的SLV發展可能作為改變的APP結合性質的結果。USH2A [Usher綜合征2A（常染色體隱性遺傳，輕度）]被列入網路＃6。在USH2A各種突變已確定在Usher綜合征II型，其特點是中度至重度感音神經性聾和進步的視網膜色素變性[例43]。白斑SL雞也可能發展嚴重視力障礙和失明由於針對脈絡膜黑色素細胞和隨後的損壞視網膜色素上皮細胞的自身免疫活性。[44，45]。綜合來看，在USH2A氨基酸的變化也可能會影響白癜風的進展和視網膜色素脫失。分子在網路＃7主要功能的細胞反應來治療，細胞大會和組織，DNA複製，重組和修復。PRKDC（蛋白激酶，DNA的活化，催化多肽）和其相互作用的蛋白激酶是主要參與此網路（圖9）。除了 ??敲除自身磷酸化能力的和不活動的突變，改變由單個氨基酸PRKDC的變化已經知道影響再結合的DNA在哺乳動物細胞中的雙鏈斷裂[46]，提示白癜風發展可能受異常PRKDC激酶活動由於觀察到的氨基酸的改變。白癜風易感基因座在人群中確定了幾個GWAS[5-10]也顯示幾個位點，在各種蛋白質誘導的氨基酸的變化，如STRN3（Striatin，鈣調蛋白結合蛋白3），DNAH5（動力蛋白，軸絲，重鏈5）， KIAA1005（免疫球蛋白重鏈可變3），TYR（酪氨酸酶），OCA2（眼皮膚白化病II），PTPN22 [蛋白酪氨酸磷酸酶，非受體型22（淋巴），IFIH1（干擾素誘導解旋酶C區1），SLA（SRC -like-適配器），CD44，MC1R [黑皮質素1受體（阿爾法黑素細胞刺激激素受體 ??）]，UBASH3A（泛素相關聯，並且含有A）SH3結構域，C1QTNF6（C1Q腫瘤壞死因子相關蛋白6），CASP7（胱天蛋白酶7）和GZMB（粒酶B）。一個類似突變UBASH3A蛋白編碼來自人區[6]還發現在SLV雞模型（表2）。此外，當被認為是3518的候選氨基酸改變的SNP（讀取深度<10）的長長的名單，幾個基因，包括IFIH1（干擾素誘導解旋酶含C結構域蛋白1），CD44抗原和DNAH5（動力蛋白，軸絲，重鏈5），匹配那些確定人類GWAS研究[附加文件1：表S1和[5，6]，雖然氨基酸位置和改變不匹配。UBASH3A是屬於T細胞泛素配體（圖拉）家族兩個家族成員之一，可以T細胞信號傳導[負調控47]。連同本文其他地方討論的UBC分子，相關的UBASH3A功能，泛素化和T細胞信號轉導通路可能是SLV發展很重要。IFIH1編碼參與抗病毒的先天免疫反應的干擾素誘導的RNA解旋酶，1型糖尿病，格雷夫斯病，多發性硬化，銀屑病相關聯，並且或許狼瘡[48-53]。CD44編碼的細胞表面的糖蛋白具有各種功能，包括在T細胞發育[角色54]，並與狼瘡相關[55]。DNAH5基因突變是原發性纖毛運動障礙（PCD）[發現56]，傳播作為一種常染色體隱性遺傳性狀和特徵是由於不正常的纖毛結構和功能反覆呼吸道感染一種罕見的疾病。在感覺和運動纖毛的結構和功能主要缺陷導致多個ciliopathies[57]。去：結論在這項研究中，各種潛在的遺傳標記表示的氨基酸變化被確定在通過基因組重測序SLV模型。當考慮基於所涉因子的解釋功能，白癜風發展似乎與間骨架因子（OBSCN，ASPM，XIRP1，ADAMTS13），蛋白激酶（MAPK，ERK1 / 2，PKC，PRKDC），磷酸酶的相互作用（相關PPP1CA），泛素化（UBC）和澱粉狀蛋白（APP）的生產。進一步的功能驗證研究，如在候選基因的SNP位點在參與SLV發展靶組織等位基因特異性表達將使用SL雞模型自發自身免疫性白癜風進行。去：方法動物和Illumina的測序成人SL雞白癜風患者和父母非白斑BL雞，在阿肯色大學（費耶特維爾，AR）由G. ERF維護，從飼養員的人群選擇。血（3毫升）各12鳥類以下批准阿肯色州機構動物護理和使用委員會大學的動物使用協議收集（IACUC;批准文號：11019）。基因組DNA，從每個全血樣品中使用的QIAamp DNA迷你試劑盒（Qiagen，Hilden的，德國），按照製造商的說明分離。脫氧核糖核酸質量通過瓊脂糖凝膠電泳確定，並具有在每行中的最高質量的10個樣品被彙集到代表每一行。（;聖達菲NCGR）圖書館準備和Illumina的基因組測序的合併的DNA樣本是由國家中心的基因組資源進行。Illumina的HiSeq系統2×100 bp的配對末端讀取技術被用於基因組測序。基因組序列裝配和數據分析從收到的NCGR Illumina的測序數據進行比對，以紅原雞（GBK 4.0）從NCBI檢索的雞的參考基因組序列。對於基於參考基因組比對，該LASERGENE軟體（DNASTAR，麥迪遜，WI）的NGEN基因組序列組裝程序使用。大會參數如下：文件格式，BAM;聚體大小，21;濱海跳過查詢，2;最低匹配百分比，93;最大的差距大小，6;最小排列長度，35;比賽得分，10;錯配罰分，20;缺口罰分，30;SNP計算方法，二倍體貝葉斯;最低SNP個，5;SNP置信度閾值，10;最小的SNP數，2;最低基礎質量得分，5裝配後，LASERGENE包的SeqMan Pro程序用於進一步的分析，包括單核苷酸多態性數據。SNP檢測和分析JMP基因組學（SAS軟體研究所，公司，卡里，NC）程序用於過濾白癜風SL雞獨特的SNP。SNP位點發生在兩個SL和BL線被過濾掉了，留下的每一行獨特的SNP。要確定固定的高度和純合SNP位點，基於SNP百分比（SNP％）的SNP進行過濾。被選擇為≥75（％）的SNP的SNP％（例如，數SNP = 3閱讀深度= 4的）。的75％的截止用於SNP選擇是考慮，可以採用大規模並行測序方法來產生潛在測序錯誤設定。潛在因果SL的SNP誘導CDS區域的非同義改變被選擇用於進一步分析。由於許多SL SNP的閱讀深度是低的，獨特的單核苷酸多態性顯示≥10閱讀深度被認為是可靠的單核苷酸多態性。可靠和因果的SNP，其被選擇以上述條件用雙檢查與對準視圖原始組件數據，以減少假陽性證實。採用PCR和Sanger測序SNP驗證十四隨機選擇的SNP，其誘導在CDS區的氨基酸變化，使用PCR和Sanger測序較大SL和BL雞數經受驗證。二十BL和該進行了驗證表型為非白斑和白斑70 SL雞，分別用於血液採樣。約血100微升從每隻鳥被翅靜脈穿刺到含有檸檬酸（抗凝血劑）試管收集。基因組DNA從使用Wizard SV 96的基因組DNA純化系統的全血中分離（Promega公司;麥迪遜，WI）中依照製造商的經過修改的指令。使用NanoDrop 1000分光光度計（賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，MA）和稀釋度為1毫微克分離的DNA進行定量/μL製備96孔PCR格式對於所有樣品。使用引物3在線軟體（表：PCR反應中，正向和反向引物基於所述RJF基因組序列（GenBank登錄GCA_000002315.2裝配標識）設計7）。測序引物被設計以退火至少50鹼基對的SNP位置的上游和正向/反向引物被選擇在指定seq引物和SNP位置的側翼區。所有的引物，由商業綜合DNA技術（埃姆斯，IA）合成。進行PCR以25μL的反應體積在96孔板用cyle條件如下：變性95℃1分鐘，擴增（95℃30秒，55-63℃，1分鐘，72℃的40個循環℃1分鐘），最後延伸72℃10分鐘。通過1％瓊脂糖凝膠電泳進行的PCR驗證。（;麥迪遜，威斯康星Promega公司），按照製造商的說明將PCR產物使用Wizard SV 96的PCR凈化系統純化。簡要地說，四個板塊（四種不同的PCR產物）合併成一個板，被進行PCR清理。跨特異性序列引物四個彙集PCR產物進行了檢查，BLAST功能（NCBI），而不是交叉的具體與其他序列引物彙集只產品。純化的PCR產物進行由阿肯色州DNA資源中心大學（費耶特維爾，AR）進行Sanger測序。結果是使用ABI序列的掃描儀軟體（Life Technologies公司，卡爾斯巴德，加利福尼亞州）進行分析。記錄的SNP位置存在的鹼基比率。

表7用於PCR和Sanger測序引物生物信息學139個基因顯示≥75SNP％的功能解釋，≥10閱讀深度和非同義的變化是在基因本體和使用Ingenuity通路分析（IPA分子網路的背景下進行分析;心靈手巧系統公司;HTTP：//www.ingenuity。COM）。因為IPA是基於人類和小鼠的生物信息學，差異表達的基因在雞的功能主要基於哺乳動物生物學機制被解釋。在網路中的分子數的上限設定為35，僅基於每個焦點基因對其他顯著（具有與資料庫中的其他基因的直接相互作用上傳顯著基因的一個子集）的連接數留下的最重要的分子基因[58]。可用性支持數據所有序列中的原稿讀取描述可在BioProject加入PRJNA256208。Illumina的序列讀取被存放於在下列電話號碼NCBI的SRA檔案（SL：樣品：SRS670088，實驗：SRX665272，閱讀：SRR1531502; BL：樣品：SRS670098，實驗：SRX665286，閱讀次數：SRR1531503）。去：電子輔助材料附件1：3518的SNP列表誘發氨基酸變化SL雞。（XLSX432KB）（432K，XLSX）附件2：基因名和139基因顯示含有氨基酸改變功能≥。在SL雞深度10計數基因符號，Entrez基因名，細胞位置和類型提供的。（XLSX 18KB）（18K，XLSX）附加文件3：含有氨基酸改變的基因功能組（XLSX 12KB）（12K，XLSX）附加文件4：。焦點分子基因網路列表基因符號和基因的Entrez名字被顯示網路分析的插圖。（XLSX 17KB）（17K，XLSX）去：致謝這項工作得到了阿肯色州生物科學研究所和阿肯色州農業實驗站的支持。去：腳註利益爭奪作者宣稱，他們有沒有競爭的利益。作者的貢獻HMJ進行的實驗，分析數據，並寫了稿子。GFE維護動物模型，編寫了BL和SL的血液樣本，並編輯稿件。九廣鐵路準備從血液，設計引物的DNA樣本，進行PCR和Sanger測序反應。BWK設計實驗，進行實驗和撰寫文章。所有作者閱讀並同意最終的文本。去：投稿人信息賢敏張，電子郵箱：ude.krau.liame@gnajh。吉塞拉?FERF，電子郵件：ude.krau@frefg。王小強?羅蘭，電子郵件：moc.liamg@001dnalworeelyak。秉WHI崗，電子郵箱：ude.krau@gnokb。去：參考1.斯普茨RA。六十年白癜風遺傳的：全基因組的研究提供深入了解自身免疫發病機制。?投資皮膚科雜誌。2012;132（2）：268-273。DOI：10.1038 / jid.2011.321[PMC自由文章][考研][交叉參考]2.ERF GF。Ainmal模型。在：Picardo男，塔耶布A，編輯，白癜風，柏林海德堡，德國：施普林格出版社有限公司;2010年第205-218。3.ERF GF。家禽的自身免疫性疾病。在：戴維森樓Kaspers B，Schat K，編輯，禽流感免疫。倫敦：愛思唯爾;2008年。4.Cotsapas C，的Hafler DA。免疫介導的疾病遺傳學：發病的共同基礎。趨勢免疫學。2013;34（1）：22-26。DOI：10.1016 / j.it.2012.09.001[考研][交叉參考]5.暢KA，金NH，盧男，李AY。在韓國白癜風患者標識的全基因組關聯研究三個新的單核苷酸多態性。?韓國醫學科學2013;28（5）：775-779。DOI：10.3346 / jkms.2013.28.5.775[PMC自由文章][考研][交叉參考]6.金Y，Birlea SA，費恩PR，費拉拉TM，奔S，里卡爾迪SL，科爾JB，高恩K，荷蘭PJ，貝內特DC，Luiten RM，Wolkerstorfer A，范德維恩JP，哈特曼A，Eichner S，舒勒G，·凡吉爾N，蘭伯特?，坎普EH，Gawkrodger DJ，威特曼AP，塔耶布A，Jouary T，伊茲丁·K，華萊士MR，麥科馬克WT，Picardo男，獅子山G，奧弗貝克A，Silverberg的NB，等。全基因組關聯分析確定13個新的易感基因位點的廣義白癜風。納特遺傳學。2012;44（6）：676-680。DOI：10.1038 / ng.2272[PMC自由文章][考研][交叉參考]7.金Y，Birlea SA，費恩PR，高恩K，里卡爾迪SL，荷蘭PJ，貝內特DC，Herbstman DM，華萊士MR，麥科馬克WT，坎普EH，Gawkrodger DJ，威特曼AP，Picardo男，獅子山G，塔耶布A， Jouary T，伊茲丁·K，·凡吉爾N，蘭伯特?，奧弗貝克A，斯普茨RA。全基因組分析確定在與發病廣義白癜風年齡相關的MHC II類區域的數量性狀基因座。?投資皮膚科。2011;131（6）：1308年至1312年。DOI：10.1038 / jid.2011.12[PMC自由文章][考研][交叉參考]8.金Y，費拉拉T，高恩K，霍爾庫姆C，Rastrou男，埃利希HA，費恩PR，斯普茨RA。新一代DNA重測序識別TYR和能調節經由抗原呈遞廣義白癜風的風險變體的常見的HLA-A。?投資皮膚科。2012;132（6）：1730年至1733年。DOI：10.1038 / jid.2012.37[PMC自由文章][考研][交叉參考]9.唐?，劉JL，張C，大胡，何SM，左XB，王PG，孫LD，張XJ，楊S的單核苷酸多態性rs11966200在MHC區域和廣義白癜風的臨床表現之間的關聯在中國漢族人群。分子生物學眾議員。2013;40（6）：4097-4100。DOI：10.1007 / s11033-013-2491-9[考研][交叉參考]10.唐XF，張Z，胡大一，許AE，周HS，孫LD，高男，高TW，高新華，陳高清，謝HF，塗CX，浩男，吳護士，張FR，梁升，浦XM，張JZ，韓JW，潘GP，吳JQ，李K，蘇兆瓦，杜WD，張WJ，劉JJ，湘LH，楊S，周YW，張XJ。協會分析找出中國漢族人群3易感基因位點對白癜風。?投資皮膚科雜誌。2013;133（2）：403-410。DOI：10.1038 / jid.2012.320[考研][交叉參考]11.Hindorff LA，Sethupathy磷，瓊金斯HA，拉莫斯EM，梅塔JP，柯林斯FS，Manolio TA。潛在的病因和全基因組關聯位點的人類疾病和性狀功能的影響。PROCNATL科學院學報美國A.2009;106（23）：9362-9367。DOI：10.1073 / pnas.0903103106[PMC自由文章][考研][交叉參考]12.Maurano MT，亨伯特R，Rynes E，瑟曼RE，豪根E，王輝，雷諾AP，桑德斯特羅姆R，曲H，布羅迪?，謝弗A，內里男，李K，Kutyavin T，Stehling孫S，約翰遜AK，坎菲爾德TK，Giste E，Diegel男，貝茨研發，漢森RS，NEPH S，薩博PJ，Heimfeld S，Raubitschek A，齊格勒S，Cotsapas C，Sotoodehnia N，玻璃我，Sunyaev SR等。常見疾病相關的變異的調控DNA系統國產化。科學。2012;337（6099）：1190年至1195年。DOI：10.1126 / science.1222794[PMC自由文章][考研][交叉參考]13.石樓崗BW，宋林俊傑，李JY，Dienglewicz RL，ERF GF。認識史密斯一行雞白癜風發展的機制不斷發展自身免疫性病變的轉錄基因晶元分析。BMC免疫學雜誌。2012;13：18-2172-13-18。DOI：10.1186 / 1471-2172-13-18[PMC自由文章][考研][交叉參考]14.尼爾森R，保羅JS，Albrechtsen A，宋YS。。基因型和SNP從新一代測序數據調用納特修訂遺傳學。2011;12（6）：443-451。DOI：10.1038 / nrg2986[PMC自由文章][考研][交叉參考]15.維文A，魚骨FE，蘭巴S，魯道夫男，Daniotti男，斯卡帕A，麵包車Tilborg AA，Leenstra S，ZANON C，BARDELLI A.小說體細胞和生殖細胞突變膠質母細胞瘤，黑色素癌候選基因，和胰腺癌，癌症研究，2007;67（8）：3545-3550。DOI：10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0065[考研][交叉參考]16.田村Y，足立H，大須賀?，大橋K，矢作N，關谷男，岡崎H，富田S，飯冢Y，禧瑪諾H，永井R，木村S，Tsujimoto男，石橋S. 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