藥物也有「性別歧視」？

來自專欄科學新發現

你以為藥物對男女患者的療效相同？你覺得疾病也講男女平等？錯！性別可以完全改變藥物的療效和疾病的癥狀。

以一種人人皆知其危害性的物質為例：煙草。煙草對所有人都有致癌性，這是毋庸置疑的，但現實中，在年齡與吸煙量等同的條件下，女性吸煙者患肺癌的風險高於男性。

再進一步，當疾病出現時，兩性患者的癥狀並不總是一模一樣。比如，大家都知道，胸部和左臂劇痛是心臟病發作的潛在預兆……但你可知道，對於女性來說，疲憊和噁心也是常見癥狀？

兩性患者療效的區別就更大了。例如，阿司匹林防止女性大腦出現腦血管意外，但對男性而言主要防止心肌梗死。疫苗對女性療效更佳：女性對半劑流感疫苗產生的免疫反應相當於接受一整劑疫苗的男性。因此在接收等量疫苗的情況下，女性出現副作用（嚴重炎症、發燒……）的概率更高。

索性就來說說治療的不良反應：2008年對德國醫院中25000例各類處方進行的分析顯示，女性服藥後的副作用風險高出50%！而在其他國家，也已出現過這種差異性的跡象……

形勢已不容辯駁：接踵而來的一系列觀察成果——都來自近期傳染病學的縝密研究——揭示，男女在疾病、甚至在健康面前並不平等。

人們曾有過預感？或許吧……但沒想到會是如此顯著。更加不容否認的是，這種療效不平等現象幾乎一邊倒地對女性不利。

何況生物學家今天意識到，他們完全遺漏了性別分化的一個重要側面。

長期以來，對性別差異的唯一解釋是浸潤我們整個肌體的雌性和雄性荷爾蒙。但生物學家驚訝地發現，我們的每一個細胞，在大腦也好、心臟也好、肺臟也好……都有自己的性別特徵，影響著它們的行為和基因表達。也就是說，可以把我們的身體想像成一個有性細胞組成的巨型混合體。

所有這些新的生物學和醫學情報預示著一種區分性別的新型醫療即將到來。

這一運動似乎終於揭幕了。今年5月，生物醫學研究的最大投資者之一美國國立衛生研究院（NIH）宣布，其資助的實驗室如今應在研究項目中將性別納入考慮。無論是細胞培養，動物研究，還是志願者人體試驗，所有數據一律要按照性別分別進行分析。

年初，著名的美國心臟協會針對女性編寫了防止腦血管意外的建議，例如，肥胖對她們來說是一個更重要的風險因素。

另一方面，一些學術刊物決定，向其提交的論文中必須指明性別要素。近期還創立了一些專門研究性別生物差異的研究機構……

因為如此之深的性別差異完全出離科學家的意料，凸顯了傳統研究規程的局限。在了解疾病、尋找療法的研究中，科學家有沒有把這一生物層面納入考量？有沒有根據實驗對象的性別報告每個階段的成果？

製造偏差的研究規程

顯然，迄今的研究完全不是這樣。XX或XY，男性或女性，從實驗室到醫院，性別常被視為數據分析中一個可忽略不計的部分。

甚至根據2011年一項研究的統計，已發布的神經科學、生理學、生物學研究中，有三分之一沒有註明實驗動物的性別！而在指明性別的例子中，大部分情況下雌性的比例較低。

科學建立在掌控偏差的基礎之上，而這些偏差可能玷污科學成果。這裡就是一例，它至關重要，但隱匿極深。它會對治療質量產生影響，因為未來的藥物是通過這些動物實驗找到的。

「應該使性別差異的研究制度化。」細胞性別差異研究的先鋒、紐約大學生物學教授扎拉·扎克里（Zahra Zakeri）呼籲，「或許最終有些差異並不那麼重要，但只要是重要差異，我們就絕對不能放過。」然而並不是所有研究機構都有這個意識。

「由於長期以來大部分科學家都是男性，偏差是必然存在的。但我不認為這是唯一原因。」洛杉磯大學生物學和生理學教授阿瑟·阿諾德（Arthur Arnold）解釋道，「在實驗室的動物實驗中，研究人員優先使用雄性，因為他們擔心雌性的生理周期會影響到結果。」

如今這一觀點似乎已沒了依據。今年3月發布的一份對293項研究進行的薈萃分析（meta-analysis）顯示，雌性小鼠的行為、生理、形態和分子分析結果並不比雄性波動更大。

另一方面，對健康志願者或患者進行的臨床研究也在很大程度上忽視了與性別相關的生理區別。這裡只舉一項數據：心血管疾病的臨床試驗中只有三分之一為女性。腫瘤學的數據也好不到哪裡去。

未開發的醫療途徑

更糟的是，「一期臨床研究測試的是藥物的安全性，大部分情況下這一階段的參與者都為男性」，義大利國家衛生研究所藥理學研究評估部的沃爾特·馬洛尼（Walter Malorni）透露。在這種情況下，治療的副作用主要涉及女性也就不奇怪了。

如何解釋臨床試驗中女性比例過低？研究人員提出兩個原因：懷孕的風險和服用激素類避孕藥可能導致結果出錯。這大大減少了能夠參與臨床試驗的女性數量。

或許如此。那麼在這種情況下，就應更注意對有男女兩性參與的試驗的數據分析。可實際全非如此。

美國波士頓布萊根醫院在年初發布的一份報告指出，只有31%的心血管疾病臨床試驗按性別分別分析數據，其餘的69%則一片模糊。

問題在於，忽略患者的性別，也就錯過了一些藥品。「當我們沒在所有患者身上觀察到療效時，就猜想藥物是無效的。但有時可能正是因為藥物分子對兩性的效果不一！」美國羅切斯特梅奧醫學中心生物性別差異研究中心的外科和生理學教授維吉尼亞·米勒（Virginia Miller）解釋道。

例如21世紀初開發的一種兩性通用的皰疹疫苗就特別能夠體現這個問題。事實上，在這一特例中，兩性的療效如此不同（在接種疫苗時呈血清陰性的女性有73%獲得保護，但對男性沒有任何療效），以至於儘管研究規程沒有區別分析的要求，研究人員們也無法置之不理。

而在缺乏性別差異性分析的情況下，其他許多未能如此誇張地表現出兩性療效或副作用差異的候選藥物就往往被忽視了。

很顯然，醫學在接納此類兩性差異方面實在算不上快捷。其實，「1970年代第二次女權主義浪潮後不久，就出現了對被男性掌控、為男性所用的醫學的批判」，瑞士洛桑大學醫學和公共衛生史學家卡特琳·弗辛格（Catherine Fussinger）指出。但直到2001年，第一份關於醫學中性別重要性的報告才由美國國家醫學院發布。

經濟現實在此的確起了反作用。因為將性別納入考慮是要花費時間的，成本也更高，臨床研究尤其如此。「製藥公司不願看到成本翻倍。」加拿大金斯頓女王大學的醫生蘇珊·菲利普斯（Susan Phillips）解釋說。

在參與上面提到的皰疹疫苗早期試驗的一名研究人員看來，這也部分解釋了為什麼製藥公司最終放棄了對那種只對女性起效的皰疹疫苗的研發。

走向個性化醫療？

可恥嗎？製藥業以著眼長遠為由自辯。法國製藥企業協會（LEEM）科學事務主任卡特琳·拉薩勒（Catherine Lassale）認為，製藥業之所以不注重性別差異，並不僅僅是錢的問題，而是主要考慮到了效率：「如今已經是個性化醫藥的時代，藥品應該適應每一個人，而不是針對兩個群體。」

也就是說，藥品不再毫不區分地面向所有人、甚至是一些群體（例如民族），而是根據個體的生物特點針對每一個人。

問題在於，這種個性化醫療既複雜又昂貴，離進入醫生診所還很遙遠。在此之前，「對兩性的治療仍然區別不大」，法國健康管理局（HAS）醫學、經濟和公共衛生評估副主任卡特琳·盧默-碧尚（Catherine Rumeau-Pichon）承認。

兒科和老年科能在身體健康的各個方面均將患者年齡納入考慮——雖然針對嬰幼兒的藥品開發也遇到了困難，而婦科和男科則主要局限於與性器官相關的問題。

除此以外，其他專科並不總是把性別視為一個值得關注的數據。這顯然損害了醫學研究中比例較低的性別——女性的健康利益。

再舉一個例子。維吉尼亞·米勒指出：「女性結腸癌主要發生在結腸近端，但內窺鏡結腸檢查中使用的探頭並不能有效地抵達這一區域。」在選擇檢查工具時，何時才能把這一數據納入考慮？

當然，專門針對女性或男性的醫療也有被濫用的可能。「最怕的就是把所有男性都想像得一樣，女性也都一樣。」蘇珊·菲利普斯就有這樣的擔憂，「在治療病人時不應產生教條思想。」

且不論道德、社會或政治方面的後果，這些教條一定會產生醫學上的影響。近期的兩項研究就顯示了這一危險。

第一項研究由加拿大研究人員發布，他們發現，當女性出現心肌梗死時，醫生通常先會診斷為焦慮發作，導致在收治病人時造成平均超過10分鐘的延誤。

英國進行的另一項研究則提出，將飲食紊亂（厭食症、暴食症）視為女性特有疾病的觀點阻礙了許多同樣患病的男性的診斷與治療。

不過在對這些可能存在的偏差保持警惕的同時，毫無疑問，性別因素仍是醫學研究中一個尚未開發的發現來源。

美國國家醫學院成員早在10年前就白紙黑字地寫道：「了解性別差異的由來對發展新的預防、診斷和治療方式十分重要。」今天，這一運動似乎真正起步了，為了患者、尤其是女性患者的最大福祉。

撰文 Elsa Aboun，Florian Cadu

編譯 周佩瓊