在「死亡舞蹈」來臨之前，他們能等到解藥嗎？
來自專欄神經現實
在發現亨廷頓舞蹈症的相關基因25年後，一項治療方案有望治癒這種毀滅性疾病。
「這實在是太出乎意料了。」詹姆斯說。他們以為是父親的膝蓋出了問題，因為他總覺得膝蓋不舒服，一直移動他的膝蓋。「他去看病，醫生說是骨關節炎。所以他就在床上躺了幾個月。」
但事情沒有結束。他父親的病情惡化。另一個全科醫生說：「別擔心你的膝蓋了，為什麼你總是要動它呢？我把你轉到專科醫生那裡吧。」詹姆斯和他母親這時才意識到，父親的行動與膝蓋是否有病變無關。
這只是煙霧彈，根本原因其實是亨廷頓舞蹈症。
美國內科醫生喬治·亨廷頓（George Huntington）在1872年首先發現了亨廷頓舞蹈症——地球上最殘酷無情的殺手之一。該疾病由HTT基因突變導致，會產生一種有毒蛋白質，逐漸摧毀大腦的主要神經束，最終消除患者所有的精神功能。這種突變基因是顯性的，意味著只要兩個基因拷貝之一突變，就可導致亨廷頓舞蹈症。如果父母一方得此症，孩子有50%的幾率遺傳它。
對那些有患病危險的人而言，生命是一場在痛苦中等待的遊戲。沒有特效藥，癥狀一般在40多歲顯現，發病後15年左右死亡。確實，發現該疾病的100多年來，那些有一半幾率遺傳的人要想知道自己是否患病，唯有等待。
直到大約50年前，情況才有所轉機。1967年10月3日，民謠歌手伍迪·格思里（Woody Guthrie）在紐約死於亨廷頓舞蹈症。幾個月後，美國著名精神分析學家米爾頓·韋克斯勒（Milton Wexler）的妻子萊昂諾爾·韋克斯勒（Leonore Wexler）也被診斷為亨廷頓舞蹈症。
米爾頓·韋克斯勒和格思里的遺孀馬喬里都是有權有勢之人，他們一起建立了基金會，來幫助亨廷頓舞蹈症患者，希望提升公眾認識並激勵更多研究。不過，在有關亨廷頓舞蹈症的科學研究中，最偉大的先驅者是萊昂諾爾和米爾頓的女兒南希·韋克斯勒（Nancy Wexler）。萊昂諾爾死後，米爾頓便開始籌集資金，徵集科研人員開展研究工作。南希隨後接過這項任務，並在國家神經障礙與中風研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）以及哥倫比亞大學任職。
查理斯·薩賓（Charles Sabine）曾是戰地記者，後來成為普及亨廷頓舞蹈症的社會活動家——他也是一名該疾病基因的攜帶者。他很確信：「沒有韋克斯勒和格思里家族對這一疾病的關注，我們不知道會在何處倖存，指不定會同50年前一樣活著。如果沒有他們，這個疾病仍是不為人知的秘密。」
的確，找到亨廷頓舞蹈症的發病基因是件難事，畢竟這需要在大規模樣本中檢測患病與不患病的基因差異。因此，當南希發現委內瑞拉北部的馬拉開波湖附近有一大群患者時，她想方設法贏得他們的信任。1979年以後，由韋克斯勒家族領導的美國和委內瑞拉的合作研究項目，從馬拉開波取得血液和組織樣本，用於亨廷頓舞蹈症的基因研究。
多虧韋克斯勒家族的努力，1983年，亨廷頓舞蹈症的致病基因被定位於4號染色體；10年後更精確的基因序列被找到。
儘管自那時起，患者們就等待著疾病研究能進入下一階段，但他們失望地經歷了一個又一個「有所突破」的「黎明」。然而幾十年後的今天，他們看到了新的希望。一個靶向基因的臨床試驗正在進行，初步結果顯示，毒性蛋白首次被成功減少。
像詹姆斯這樣的家庭也許終於能夠改變未來。
「非凡的」，「開天闢地的」，「有突破的」。2017年12月11日，臨床試驗的結果公布，新聞標題就充斥著這樣的字眼。對醫學研究的新聞報道，一般潑點冷水是明智的；然而即使是在學術圈，大家的興奮沒比公眾差多少。
「我真的認為，這很有可能是過去五十年在神經退行性疾病中最大的突破。」倫敦大學學院（以下簡稱UCL）的神經科學家約翰·哈迪（John Hardy）對BBC說，「這聽起來有點誇張，也許我一年後就會對這種說法感到尷尬，但此時此刻我就是這種感覺。」
UCL的亨廷頓舞蹈症研究中心的項目負責人、這項研究的領導者莎拉·塔布里茲（Sarah Tabrizi） 同樣感到興奮：「自從1993年發現這個疾病的致病基因以來，科學研究出現一系列的希望。從那時起，我們就一直在告訴亨廷頓舞蹈症患者的家庭，治療方法會出現的。現在我們有理由相信，科學的進步已經趕了上來。」
在某種程度上，塔布里茲繼承了南希的衣缽，成為亨廷頓舞蹈症科學研究的主要推動力量。她有熱情、活力、能量和信念。她的日程已經排滿，將要把這個科學進展好消息告訴全世界。
她的驕傲是很合理的。研究人員自1993年以來一直在研究HTT突變基因。他們早在2000年成功在小鼠體內證實這一突變基因存在，但是花了很長時間尋找對應的藥物、評估在小鼠和除人之外的靈長類動物體內的療效，才達到這一成就。這是25年來艱辛努力的結果。
ASO可以與攜帶疾病相關蛋白基因信息的信使RNA結合，然後摧毀這個RNA，防止蛋白的產生。
這個藥物IONIS-HTT(Rx)，由總部在加州的愛奧尼斯製藥公司（Ionis Pharmaceuticals）和全世界的研究人員共同研發。目前有很多很有希望的研究正在進行，但是愛奧尼斯的藥物是一種反義寡核苷酸（ASO），這是首款被認為可能對抑制病情有效的藥物。ASO可以與攜帶疾病相關蛋白基因信息的信使RNA結合，然後摧毀這個RNA，防止蛋白的產生。
愛奧尼斯的團隊想要減少突變亨廷頓基因產生的蛋白質，防止其傷害大腦。一個關鍵的問題是，是需要只針對突變的蛋白，還是要全面下調所有HTT蛋白（正常和突變的）的表達。研究顯示，後者是正確的策略。加州大學聖迭戈分校的唐·克利夫蘭（Don Cleveland）實驗室與藥廠的合作研究在小鼠體內證實了這一觀點。
下一步就是從幾千種ASO中篩選可以安全有效下調人類HTT蛋白的候選藥物。「我不喜歡用『基因沉寂』這個詞，因為ASO不是這樣的機制，」塔布里茲說，「還需要留下足夠的HTT蛋白來執行功能。」
篩選ASO之後，UCL的臨床試驗證實了藥物的安全性和有效性，可以通過脊髓注射下調腦脊髓液中的HTT蛋白水平。這個結果的令人興奮之處在於它的生物效果：在人體中下調蛋白表達的成功，「是超出我預期的，」塔布里茲說。
受到亨廷頓舞蹈症影響的人們也有了強烈地希望。但是直到治療可以普及之前，他們面臨的選擇仍然很有限。雖然有一些藥物可以緩解癥狀，如抑鬱、情緒不穩定和非自主運動，但是沒有任何藥物可以減緩病程。
生病的過程總是伴隨著茫然困惑和體重下降。記者夏洛特·瑞文（Charlotte Raven）已經發病7年了。她很瘦，還能大聲說話，但是她再也不能閱讀：「那些字我就是讀不進去。」作為一個作家和編輯，她深切體會到這個疾病的傷痛。她不能繼續運營熱鬧的雜誌社，因為策劃和協調活動太難了。「我只能坐下來聽廣播4台。戲劇我是聽不進去的，但是新聞可以。」
對於像夏洛特這樣的人和他們的家庭來說，上一個重大突破是檢測方法的出現。一種準確率為90-95%的檢測方法是在1983年HTT基因被定位之後出現的，需要幾個家庭成員幫助來做診斷。1993年基因序列被確定之後，幾乎100%準確的方法出現了。但對很多人來說，這只是加深了悲劇。
詹姆斯說道：「當疾病被發現的時候，大家都以為自己會病如山倒，但什麼也沒有發生。想想吧，你為什麼會想要知道診斷結果呢？」沒有治癒方法，做檢測只是把一個人50%的希望變成100%的悲劇。很多人決定觀望。直到今天，英國只有大約五分之一的高危人群做了這個檢測。
只有在想建立家庭時，人們通常才會想到去做這個測試。這也是為何這個疾病的治療始終沒有受到關注。
伊麗莎白·羅瑟（Elisabeth Rosser）是倫敦大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）的一名臨床遺傳學顧問，儲存了一些與疾病檢測相關的心理態度的數據。牛津郡的80個人被邀請參加這個完全可靠的檢測，他們之前通過那個90-95%準確率的檢測為陽性。當她讓我猜有多少人選擇做這個測試，我猜有十個，她說太多了。只有一個人接受了這個檢測。
「他們寧願要5-10%的疑惑和希望。」羅瑟解釋說，就是這一點點診斷錯誤的可能。相反地，那些之前檢測陰性的人也不想接受這個新的檢測，「他們怕莫名其妙地失去幾乎是確定的沒有疾病的結果。」但是這一治療帶來的興奮足以改變這些。在癥狀開始之前及早治療總是好的。
只有在想建立家庭時，人們通常才會想到去做這個測試。這也是為何這個疾病的治療始終沒有受到關注。在疾病檢測方法出現之前，那些有風險患病的人選擇不要孩子——他們的自我否定有50%的可能是不必要的。另外有一些人選擇賭一把。但在這個測試可行之後，這些人有了第三個選擇——著床前胚胎遺傳學診斷（以下簡稱PGD），儘管這個方法也有局限。
PGD需要體外受精，把沒有HTT基因變異的胚胎篩選出來。從2013年開始，英國國家醫療服務體系（以下簡稱NHS）為有患病風險的伴侶免費提供3個療程的PGD。附帶條件是，假如成功，NHS不會繼續為下一個孩子的基因診斷買單。在私人機構做PGD的價格大約是15000英鎊，也就是一個兄弟姐妹的價格。
這項檢測、對於生育的渴望、PGD以及治療方法的缺失，這些在不同家庭中以各種排列形式出現。詹姆斯和他的妻子想要個健康的孩子，雖然PGD可以明確父母是否患有亨廷頓舞蹈症，但詹姆斯夫婦和其他有著這一疾病家族史的家庭一樣，都不想知道結果。PGD是通過應用一項被稱作排除測試的程序來實現對疾病的檢測。它的原理是看子代的胚胎染色體是從哪個祖父母那裡遺傳來的。在詹姆斯這個例子中，任何攜帶來自詹姆斯父親的4號染色體的胚胎可以被排除。
這對詹姆斯和他的妻子是有價值的，但不幸的是，他們的寶寶在12周時夭折了。 「這對我的妻子是一個嚴重的打擊，」他說。他們想再次嘗試，但他們漸漸明白有個健康的寶寶是不可能的。有患病風險的詹姆斯成了問題的癥結，最終他們分手了。詹姆斯決定，如果他想要再開始一段婚姻並生育，去做一下這個檢測可能是個更好的選擇。在2017年9月，他收到了結果：他沒有亨廷頓舞蹈症。頓時他感覺未來一片光明。
而對於路易絲和西蒙來說，事情有著相似的開頭，但結局卻大不相同。「我們直到父親被診斷出疾病之前都不知道家裡有這種病，」路易斯回憶道。她和她的姐姐現在處於高危狀態中，是否接受測試的選擇題搞得她們「團團轉」。但路易斯說，「PGD是我們能做出的最佳的選擇。」像詹姆斯和他妻子一樣，路易絲和西蒙選擇了排除測試。結果很成功，他們現在有了一個男孩。
但是路易絲明白，如果她需要治療的話，她將採取完全不同的應對方式：「它決定著我的人生。如果我需要治療，我會去積極了解我現在的身體情況，所以如果我的檢測是陽性的，我可以儘快開始治療。」
詹姆斯夫婦、路易斯和西蒙選擇這一檢測的情況很特殊——他們對PGD的可用性以及對所有可能干預措施的了解都很少。倫敦南部聖喬治醫院的臨床遺傳學家愛安娜·拉系裡（Nayana Lahiri）報告說，自1993年突變基因測序可行以來，英國的產前檢測一直處在一個相當低的水平，每年平均只實施20多項檢測。現在PGD變得越來越受歡迎，在英國，2015年至少完成了50個療程，但這隻代表近期的大幅度增加。從2002年推出這一項目到2009年，療程的平均完成數從未超過20次。
顯而易見的是，儘管該疾病是無法治癒的，但每個家庭都有自己對待疾病的方式。夏洛蒂·拉文有個女兒安娜，2005年，就在安娜的父親被診斷為亨廷頓舞蹈症的前幾個月，她決定接受測試，結果是陽性的，接踵而來的是「多年的痛苦」。夏洛蒂擔心安娜「太過孤獨」，所以她和她的丈夫決定再生一個孩子。「我記得我考慮過自己去測試胚胎，」她說，但最終她並沒有去「治癒這一切」，而是決定不去嘗試。正如她在《每日電訊報》的一篇文章中所寫的那樣：「在這種情況下，希望勝過了憂慮，我們的兒子在安娜的妹妹出生五年後也出生了。」然而，兩人都必須等到18歲才能去測試他們是否繼承了錯誤的基因。
PGD會使一些家庭憂心於遺傳亨廷頓舞蹈症，但它也只能做這麼多了。顯然，在未來某一天突然出現這個病，這不僅僅是家庭總是嘗試掩蓋它的結果，它的本質就意味著突如其來。在突變的HTT基因中，特定的DNA鹼基三聯體CAG異常複製。在兩個HTT基因中，如果CAG低於26組，你就不會得這種疾病，但如果其中一個有超過40組，你得這種病的幾率會隨著異常複製的增加而增加。
在CAG複製26-40次中間，有兩個灰色地帶。如果你有27-35次的複製，你不會得亨廷頓舞蹈症，但你的孩子可能會得，因為基因複製在隔代中變得不穩定，一般情況是複製此處增加，特別是在男性後裔中。複製36-39次，你有可能會得這種病，但是無論你得不得，你的孩子都會面臨更高的風險。一旦你複製達到36，在下一代增加複製次數的趨勢尤為明顯。
在英國，估計有6千到1萬人患有亨廷頓舞蹈症，另有2萬5千人有患病風險。但如果把2016年加拿大疑似病例研究（36-39次重複）的患病率數據放在英國，英國還有約15萬人可能會將更高的風險遺傳給子女。
米蘭大學的艾琳娜·卡塔內奧（Elena Cattaneo）繪製了HTT基因的整個生命歷程（這一基因可以追溯到十億年前），以此來探求為什麼CAG複製的數量會有這種從一代到下一代增加的特點。該基因的第一次出現（沒有複製）是在單細胞變形蟲盤基網柄菌中。然後在海膽中開始出現第二次複製，然後在動物進化過程中複製逐漸增加。
亨廷頓舞蹈症可怕的破壞性實際上可能是「最終使我們成為人類的生物過程的支流」。
這一基因的複製率在人類中是最高的，並且有證據表明，接近「危險區」的複製次數可以實現更高的認知功能。佛羅里達中央大學醫學院助理教授安博·索斯維爾（Amber Southwell）說，核磁共振研究表明，接近安全範圍最大值（多達35個CAG重複序列）的人群比那些重複序列少的人群具有更多的大腦灰質。
的確，HTT基因中增加CAG的複製可能是進化過程的一部分，這有助於將人類的智力提高到超過其他動物的智力。正如卡塔內奧和她的同事基亞拉·祖卡托（Chiara Zuccato）所說，這揭示了這種疾病的潛在悖論：亨廷頓舞蹈症可怕的破壞性實際上可能是「最終使我們成為人類的生物過程的支流」。
CAG序列複製次數的上升仍在繼續。 「無論你的生育規劃有多好，都不能消除亨廷頓病的突變，」索斯維爾總結說。或者正如查爾斯薩賓所說的那樣，亨廷頓舞蹈症是一種「未來的疾病」。
在宣布UCL試驗成功的那一天，瑞士製藥巨頭羅氏（Roche）宣布將花費4500萬美元將IONIS-HTTRx推向下一階段：一項III期試驗，涉及數百名患者的長期評估，觀測它是否能改善癥狀。在這個階段，僅能夠表明它能夠對抗亨廷頓病的成因（基因轉錄），而與疾病本身沒多少關係——儘管愛奧尼斯及其合作者已經使用ASO改善了小鼠的癥狀。
雖然得到這個結果已經足以使人感到興奮，但莎拉·塔布里茲依然十分謹慎：事情的發展依然需要時間。「我們預計這項研究的規劃需要大約一年的時間，然後需要幾年的時間才能完善。在這些研究中，如果該葯在保持良好安全性的同時為亨廷頓病患者提供臨床益處，羅氏將申請批准上市。」最終，這將決定一個安全有效的治療方案能夠最終被實現。
一些專家認為，使用愛奧尼斯藥物的非選擇性方法來同時降低正常和突變亨廷頓蛋白是一種不穩定的方法。雖然有研究表明，減少亨廷頓蛋白，甚至完全敲除它，在成年的小鼠中耐受性良好，但索斯維爾認為，風險還沒有得到充分的明確：「我認為你無法在九個月的時間內得出結論，我們現在談論的是對人類幾十年的治療。」
這將成為臨床試驗的主要關注點：IONIS-HTTRx在歷經多年的使用後仍然能保證安全嗎？通過什麼途徑注射呢？通過將藥物注入脊髓使藥物進入大腦，這意味著大腦的某些部分比其他部分藥物濃度更高。在幾十年的治療過程中，想在病變的位置降低突變型亨廷頓蛋白和在無病變的地方降低正常蛋白質之間取得平衡並不容易。
除了所有這些技術之外，我們真正希望能做的是剪掉那些額外的CAG重複序列。
因此，我們正在積極尋求其他治療方法。單獨針對亨廷頓舞蹈症突變的蛋白是索斯維爾首選的方法，但它需要一些創新支持：迄今為止我們開發的所有複雜的遺傳工具都不是很擅長計數。讓這些遺傳工具挑選具有40個CAG重複序列並抑制HTT基因，同時僅保留35個CAG重複序列的正常優秀基因是極具有挑戰性的。但有一種方法可以。
基因是以模塊為單位遺傳的，這些模塊被稱為單倍體模型，它們大多隨染色體一起運動，而亨廷頓舞蹈症的變異僅伴隨著幾個這樣的典型模塊。這意味著不必計算CAG重複序列數據以區分正常或受到抑制的HTT基因；相反，可以在附近的遺傳物質中尋找變異信號——單倍體模型之間不同的DNA鹼基，我們把它稱為單核苷酸多態性。使用這種技術來研究靶向突變基因正在朝著人類臨床試驗邁進。
另一種選擇是AMT-130，一種由荷蘭UniQure公司研發的基因療法，該技術使用工程病毒干擾RNA進入細胞以抑制突變基因表達。這是項很超前的技術，因為它可能一次劑量終生治癒，臨床試驗將於今年開始。
最後，還有另一種策略是由UCL亨廷頓舞蹈症中心的主任吉爾·貝茨（Gill Bates）領導的，他是1993年發現HTT基因的研究人員之一。有一種使突變的亨廷頓蛋白毒性增加的物質，它是由HTT發生錯誤時產生的一種蛋白。貝茨的工作是研究如何防止這種蛋白質的生產。
對其他疾病的治療，比如癌症和艾滋病，往往會涉及多個公司，所以這不是一種競爭。 塔布里茲設想了將上述方法和其他方法在未來結合在一起的可能性：由病毒傳遞的干擾RNA可以被傳遞到紋狀體（大腦受亨廷頓舞蹈症嚴重影響的部分），一種類似於愛奧尼斯的藥物可以針對皮質進行靶向治療，而一種小分子藥物可減輕這種疾病對人體的影響。
但是，除了所有這些技術之外，我們真正希望能做的是剪掉那些額外的CAG重複序列。由於基因編輯工具CRISPR的存在，這個項目所必須的技術手段已經就位了。CRISPR自2012年被發現以來，已被用於針對小鼠中HTT基因的靶向治療，並成功恢復了正常功能。但它的主要困擾在於，無論它在基因組中發現哪一個DNA序列，它便會將那個DNA序列作為目標，但事實上，還有許多其他的CAG重複序列。除非我們確保不會出現脫靶效應，否則CRISPR仍存在風險。這一風險一旦產生，遺傳變化是不可更改的，也就是說出現任何不可預見的後果都不能再逆轉。
因此，為了解決亨廷頓舞蹈症的問題，有很多正在進行的大有前途的工作正在努力尋找治療方法。但是，UCL亨廷頓舞蹈症中心的臨床科學家艾德·懷德（Ed Wild）說，「新聞稿中存在很大的炒作問題。」這也是他參與創立了博客HDBuzz的原因——以此在該領域研究中傳播「更切合實際的敘述」。（夏洛蒂·拉文有另一個名字：HDBuzzkill）。對於先進的治療方法：愛奧尼斯藥物，強調了關鍵的III期試驗的必要時間周期：可能需要三到四年，再加上成功拿到許可的時間，所以大概共需要五到六年。
儘管如此，塔布里茲仍然充滿信心。正如她所說的那樣，自1993年HTT基因發現以來，很多家庭一直堅持接受亨廷頓舞蹈症的治療。「現在我們可能能夠提供更精準的藥物，改善每個受影響者的生活。」她說。其他人也都信心滿滿。約翰·哈迪認為，愛奧尼斯藥物可能是治療許多其他神經退行性疾病的測試案例。甚至連HDBuzz都聲稱愛奧尼斯2017年12月所得到的結果是「我們可以期待的最好的早期聖誕禮物」。
但最後一句話應該留給受影響的那些家庭成員去講。可以理解的是，他們對試用的成功非常激動。詹姆斯雖然很興奮，但同時也有他的擔心：「當他們設法許可試用藥物並進行進一步測試時，我的父親已經不在了。」他的父親現在已經處於疾病的晚期階段。
但對於年輕女性傑西卡·威爾遜來說，她的測試結果為陰性，但她有兩名家庭成員患有亨廷頓舞蹈症，並且其他幾個人仍處於患病風險之中，不過她很期待地說：「可以說，如今我將永遠不會像以前那樣擔心疾病出現，如今我將永遠不會像之前那樣受到測試結果的打擊。這個世界已經讓我們遭受最困難的經歷。」
翻譯：張瀚楨，趙赫校對：肖荷編輯：EON原文：Mosaic, How close are we to a cure for Huntington』s?
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