NCCN非小細胞肺癌治療的進展

化療：組織學特徵指導選擇

根據 2014 年 NCCN 腫瘤學 NSCLC 臨床實踐指南（NCCN 指南），許多化療藥物可有效用於治療晚期 NSCLC 患者。其中包括鉑類藥物（如，順鉑、卡鉑）、紫杉烷（例如，紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、多西他賽）和新型藥物如培美曲塞和吉西他濱。

Horn 博士指出，幾種不同的化療方案的總生存期無顯著性差異。然而，她補充道對於組織學無法精確分類的 NSCLC 患者還須進行二次活檢，以獲得進一步的腫瘤組織學分類信息。此外，應對所有的腺癌患者進行分子檢測，以獲取進一步的信息，如腫瘤是否為表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變陰性。

組織學分類指導治療選擇，並且臨床試驗數據也傾向於這種做法。例如，Scagliotti 博士等在Ⅲ期臨床試驗中比較了順鉑加吉西他濱 VS 順鉑加培美曲塞用於未曾化療的晚期 NSCLC 患者的療效。就總體無進展生存期而言兩組無差異。然而，就總生存期的改善而言，順鉑 / 培美曲塞用於非鱗狀細胞癌有優勢，順鉑 / 吉西他濱用於鱗狀細胞癌有優勢。

Horn 博士稱，這是關於組織學特徵預示生存差異的第一個例子。

Socinski 等評估了白蛋白結合型紫杉醇結合卡鉑 VS 以紫杉醇溶劑為基礎加卡鉑方案用於晚期 NSCLC 患者一線治療的療效。在這項大型 III 期臨床試驗中，紫杉醇聯合治療似乎可顯著改善鱗狀細胞癌患者的客觀總緩解率；然而兩種治療方案間未見總生存期差異。NCCN NSCLC 專家組推薦紫杉醇、卡鉑作為有良好體力狀態的晚期 NSCLC 患者的一線治療。

維持治療：特定患者的選項

Horn 博士稱，在過去的 3 到 5 年，維持治療已成長為一種可潛在改善 NSCLC 患者總生存率的臨床路徑。2014 年 NCCN NSCLC 指南認為，維持治療已有多種類型。其一，持續維持治療，以鉑類為基礎的雙葯聯合治療開始後，非鉑類藥物部分可一直持續使用到疾病進展。其二，轉換維持化療，以鉑類為基礎的雙重治療啟動後，可繼續使用其他方案治療直至疾病進展。

基於腫瘤組織學特徵、基因突變或重排狀態和病人的體力狀態等選擇合適的維持治療。根據 2014 年指南，對於腫瘤緩解或穩定的選擇性患者而言，維持治療是一種選擇，但不作為所有患者的標準護理方案。持續維持治療的 1 級選擇包括單葯貝伐單抗和單葯西妥昔單抗治療，然而後者很少使用。

Horn 博士稱，ECOG 4599 是第一個看到生存獲益的持續維持治療試驗。Sandler 等發現，貝伐單抗加紫杉醇、卡鉑序貫治療晚期 NSCLC 可獲得顯著生存獲益。然而，根據 PointBreak III 期研究的結果，培美曲塞、卡鉑和貝伐單抗序貫培美曲塞和貝伐單抗維持治療與紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗序貫貝伐單抗治療相比並沒有改善總生存期。

維持治療推薦小結 持續維持治療指的是一線治療 4-6 周期後，疾病無進展情況下，繼續使用至少其中一種藥物。換藥維持治療指一線治療 4-6 周期後，疾病無進展情況下，開始一種與一線方案不同的藥物治療。轉換維持治療是指兩個研究顯示病人一線化療後疾病無進展情況下，開始培美曲塞或厄洛替尼治療可帶來無進展生存和總生存的獲益。

分子靶向治療

Horn 博士指出，司機突變定義了肺癌的分子亞型。舉例而言，KRAS 突變似乎是最常見的，發生率約為 15% 至 25%，其次是 EGFR 突變，發生在 10% 到 35% 的 NSCLC 病例中，再其次是 ALK 重排，發生率約為 3% 到 7%。

IPASS 研究選擇了臨床檢測攜帶 EGFR 突變的患者人群入組（從不或此前輕度吸煙的腺癌亞洲患者）。存在 EGFR 突變是吉非替尼治療取得良好預後的強預測因子。對於 EGFR 突變陽性患者人群而言，吉非替尼的反應率比化療高 (71% vs 47%)。相反，對於 EGFR 突變陰性的患者人群而言，化療反應率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外，EGFR 陽性亞組人群中觀察到無進展生存期出現治療相關性差異，但在總生存期方面差異不明顯。

從 IPASS 試驗開始，已經有許多試驗比較了 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑 (TKIs) 加化療用於 EGFR 突變患者的一線治療的療效。 Horn 博士指出，所有試驗均顯示無進展生存期有改善，但總生存期差異則不顯著。

EGFR TKIs 的獲得性耐葯機制有多種，大約有一半以 T790M 突變為中心。Horn 博士認為疾病進展的類型（單病灶、多病灶）可決定治療策略。

當疾病進展時是否繼續 TKIs 藥物治療是一個值得探討的問題。根據 2014 年指南，疾病進展後使用厄洛替尼或吉西他濱治療或仍有獲益。2012 年 ASCO 會議上批露的數據支持疾病進展後繼續使用 TKI 治療。該研究首次顯示與單一化療相比，EGFR TKI 加化療可顯著改善晚期 NSCLC 患者的緩解率以及獲得性 TKI 抵抗性。

Horn 博士簡要闡述了新一代 TKIs 與靶向藥物聯合使用的療效，結果顯示在克服藥物抵抗性方面令人振奮。首先，基於 1B 期試驗結果，阿法替尼和西妥昔單抗聯合用於 EGFR 突變型 NSCLC 可取得約 30% 的緩解率，疾病控制率幾乎達到 90%。

Horn 博士表示，這是獲得性抵抗患者的一個好的選擇。總體無進展生存期為 4.7 個月，而明確緩解的持續時間為 8 個月。迄今尚無 III 期試驗數據出現，但有試驗正在探究進一步聯合治療的可能性。

AZD9291 是一種不可逆的口服 EGFR 突變（包含 EGFR-TKI 致敏性和抵抗性突變 (T790M)）抑製劑，其早期數據令人鼓舞，更新內容有望在 2014 年 ASCO 年會上報道。Horn 博士表示，關於第三代 TKI 藥物有一個有趣的問題，那就是厄洛替尼和阿法替尼不會作用於野生型 EGFR，因此使用此類藥物不會產生 3 級及以上皮疹或腹瀉。另一種新型第三代 EGFR TKI 藥物 CO01686 用於 T790M 突變型腫瘤也顯示出相似的活性和副作用。

基於一項 1 期研究的早期數據，ALK/MET 抑製劑克里唑蒂尼用於 ALK 陽性肺癌可出現緩解。

這項研究納入了接近 150 例 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，客觀緩解率接近 60%，中位無進展生存期約為 9.7 個月。這些藥物用於一線化療後進展的患者，其無進展生存和緩解率方面明顯優於多西他賽或培美曲塞二線治療。Horn 博士指出，克里唑蒂尼用於一線治療的試驗正在進行中，其更新數據在 2014 年 ASCO 年會上報道。

另一項研究發現，另一款 ALK 抑製劑 ceritinib（LDK378）可使大部分晚期 ALK 陽性的 NSCLC 患者產生持久的反應，包括那些對克里唑蒂尼產生抵抗的患者。

大約有 70% 的患者可對 ceritinib 產生緩解，克里唑蒂尼抵抗性患者的總緩解率為 73%。Horn 認為這一數字令人嘆為觀止。ceritinib 可穿越血腦屏障，因此在中樞神經系統疾病患者人群中也可觀察到緩解，」她補充道。ceritinib 最近得到了 FDA 的批准。

免疫治療再回顧：PD-1、PD-L1 靶向藥物

程序性死亡 1（PD-1）蛋白及其配體 PD-L1 在腫瘤細胞逃避宿主的免疫系統攻擊中起著舉足輕重的作用，已成為癌症治療的靶點。Horn 博士解釋道，T 細胞免疫受體 PD-1 是免疫檢查點，可通過抑制 T 細胞的增殖，細胞因子的產生和溶細胞功能抑制 T 細胞的活性，阻礙自身免疫功能並保護周圍組織。

PD-L1 在 NSCLC 中廣泛表達，腺癌的 PD-L1 染色陽性率大約為 45%，鱗狀細胞癌約為 50%。 Horn 博士的注意力被兩款在研免疫治療藥物所吸引，它們的 1 期試驗數據相當搶眼：PD-1 抑製劑 nivolumab 和 PD-L1 抑製劑 MPDL3280A。

nivolumab G4 是一種免疫球蛋白單克隆抗體，它用於 120 多例經多次既往治療的晚期 NSCLC 患者，鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌患者的中位總生存期分別為 9.2 個月和 10.1 個月。所有患者的總緩解率為 17%，Horn 博士稱許多患者的疾病趨於穩定。不同年齡、性別、體力狀態、組織學和分子狀態特徵的患者預後似乎沒有差異。

疲勞是 nivolumab 所引起的最常見的不良事件，一些患者也經常出現腹瀉，厭食症。試驗早期發生過兩例因藥物治療引起的肺炎死亡事件，全部人群中有 6% 的患者出現肺炎，治療時須針對這一嚴重的毒性事件進行監測，可使用類固醇類藥物治療。根據大型 1 期擴展試驗的近期結果，抗 PD-L1 藥物 MPDL3280A 也收到了可喜的效果。

共有 85 例 NSCLC 患者入組該項試驗。鱗狀上皮細胞癌和非鱗狀細胞癌 NSCLC 患者均可見快速和持久的緩解。 PD-L1 表達陽性的患者和有吸煙史的患者的緩解率更高，而不同分子狀態的患者緩解率未見差異。與 nivolumab 不同，使用該葯未見嚴重肺炎病例報道。

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編輯： 棟樑

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