中央型肝細胞癌治療進展

作者：柳雲賀 吳健雄

單位：中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科

我國作為乙肝大國，每年肝癌新發病例佔全世界半數以上。外科手術是肝癌最有效的治療方式。中央型肝細胞癌是肝癌中的特殊類型，因其位置特殊、手術難度大、治療效果不佳而一直是肝膽腫瘤專業界的難題。對中央型肝癌治療的認識和探索，代表著肝癌西醫治療的發展歷程。近年來，隨著各種治療方式不斷發展，新的治療方法不斷出現，綜合治療理念不斷增強，中央型肝細胞癌的治療取得了可喜進展。

中央型肝細胞癌（以下簡稱「中央型肝癌」）是指與肝靜脈、門靜脈、膽管系統肝內主幹分支或肝後下腔靜脈粘連，或距離小於1cm的肝細胞癌。該部位腫瘤緊鄰肝內外重要管道，較周圍型肝癌更易侵犯大血管和膽管分支而發生肝內、肝外轉移，也可能壓迫重要管道引起相應嚴重併發症，預後往往較差。該部位腫瘤因位置特殊，手術無法達到1cm的相對安全切緣，加之手術難度和風險均較大，以往通常以為是手術禁忌，其他治療方式取得的治療效果亦不佳，成為西醫治療肝癌的難點。近年來，各種治療方式均有所進步，特別是以手術為主的綜合治療模式不斷發展，使中央型肝癌的治療取得了較好效果。

手術治療

中央型肝癌因緊鄰肝臟重要管道結構，手術難度較大，常不適合行肝移植治療。既往，手術切除中央型肝腫瘤可能面臨致命性出血、空氣栓塞、肝功能衰竭等嚴重併發症。近年來，隨著微創外科理念的應用、手術器械更新、手術方式改進、手術技巧提高，嚴重併發症發生率已顯著降低。所以，在完善術前評估並制定詳細的手術方案情況下，只要肝儲備功能較好，全身重要臟器功能無明顯受損，仍應首選手術切除腫瘤。

●手術方式

手術方式通常分為半肝（或擴大半肝）切除術和肝中葉（包括規則或不規則）切除術，這兩種手術方式各有利弊，關於採用哪種手術方式一直存在爭論。國外文獻多建議行半肝切除術，以此爭取相對根治機會，這可能與國外患者肝硬化不甚普遍有關。結合我國患者肝硬化明顯這一現狀，若採用擴大右半肝或左半肝切除術，需要切除60％-80％的肝實質，不僅創傷較大且易發生肝功能衰竭等嚴重併發症。而肝中葉切除術手術難度更大，對技術要求更高，需要對肝內管道走行十分熟悉並具有嫻熟的操作技巧，手術時要注意剩餘功能肝臟的血流供應、靜脈血迴流、膽汁引流等情況。因此，我們提出個體化肝中葉切除的概念，經過10餘年的臨床應用研究，取得了滿意的治療效果。個體化的肝中葉切除術，即結合腫瘤位置、大小、與重要管道關係、肝硬化程度、肝功能狀況及全身狀況等因素而選擇肝中葉的切除範圍，即①中肝葉切除②肝IV段切除③肝V、VIII段切除或聯合兩肝段切除④中央區不規則切除。在保證腫瘤完全切除的前提下，盡量保留正常的肝組織，可有效保護機體的免疫功能，針對中央型肝癌，個體化肝中葉切除術體現了肝臟外科的進步，是肝癌外科治療微創化優勢的具體體現。

●血流阻斷技術

中央型肝癌手術的關鍵在於對肝內重要管道系統的處理，並要求對肝臟雙側創面進行精細分離，如何平衡控制出血與減少熱缺血的矛盾是術中面臨的重要問題。Pringle法操作簡便，能夠有效控制術中失血，在肝臟外科臨床實踐中得到廣泛應用，但中央型肝癌手術時間往往較長，特別對於肝硬化患者，Pringle法更易造成全肝缺血缺氧損傷風險。目前，各種區域血流阻斷技術不斷提出，其共同點為：術中阻斷術野中相應的血管血流，保留非術野的正常血供。筆者在臨床實踐中提出了肝區域選擇性適時血流阻斷技術（selective and dynamic region-specific vascular occlusion technique,SDRVO），具體措施為：在切肝過程中，將肝血流阻斷分為肝右葉、左內葉、左葉及尾葉四個區域進行，根據腫瘤所累及的肝段，決定不同區域、不同關鍵時間的出、入肝血流阻斷，有效減少術中出血、減輕肝損傷、促進術後康復。

綜合治療

目前，多學科專家協作組(multiple disciplinary team，MDT)的治療模式已在國內多中心開展，這一理念已深入人心，是腫瘤治療的大勢所趨。通過這一模式，綜合各學科治療優勢，合理序貫安排各種治療手段，為癌症的診療提供指導。而肝癌的治療也是如此，筆者所在研究組聯合院內其他科室，每周定期組織多學科聯合診療會，對疑難病例進行多學科會診並制定診療計劃，使患者受益。

●局部消融及介入治療

當然，中央型肝癌由於位置特殊，某些治療手段受限。若採用局部消融治療，因需兼顧避免損傷重要管道，常導致消融不完全，影響治療效果。動脈介入治療亦為姑息治療，中央型肝癌多存在左右雙重血供來源，某些大腫瘤又同時由動靜脈供血，總體效果不佳，對肝功能影響也較大。但需要注意一點，對於腫瘤較大、術前AFP升高明顯、無完整包膜、侵犯微血管及具有衛星灶的患者，估計術後複發、轉移概率較高，進行術後預防性肝血管介入治療及中醫藥的扶正、調理，以及密切術後隨訪具有重要的臨床意義。

●放射治療

近年來，隨著技術不斷發展、理念不斷更新，作為腫瘤三大治療手段之一的放射治療在肝癌的治療中取得了良好效果。我國發布的2016年原發性肝癌放療共識已經給出推薦：肝細胞肝癌患者無論腫瘤位於何處，都可以考慮外放療可能帶來的好處。

對於中央型肝癌合併門靜脈癌栓、肝靜脈癌栓或下腔靜脈癌栓的患者，不論從已報道的研究成果，還是從本研究組觀察到的臨床效果，術前放療可使大部分患者原發腫瘤縮小，對於癌栓效果更好，為大部分患者爭取了手術機會。中央型肝癌手術因無法達到1cm安全切緣，聯合術中瘤床放療通過直視下放置限光筒，既提高靶區劑量，又能保護正常組織，進行單次大劑量照射，生物學效應好。本研究組的一項前瞻性研究表明，中央型肝細胞癌手術切除聯合術中瘤床放療具有較好的安全性及可行性。同樣是針對手術切除面臨的窄切緣、甚至是裸切緣情況，本研究組首次報道了肝細胞肝癌窄切緣術後輔助放療的結果：與單純窄切緣手術組相比，窄切緣手術聯合術後放療組的3年OS率及DFS率均有顯著優勢。該研究顯示術後輔助放療可彌補窄切緣手術的不足，而且未帶來明顯的不良反應，為前瞻性研究奠定了基礎。

●藥物治療

晚期肝癌傳統內科藥物治療的療效不理想，大多數生物治療方法或技術尚處於研發和臨床試驗階段。分子靶向治療、特別是抗血管生成是肝癌治療的基本策略，美國FDA於2007年12月批准索拉非尼為晚期肝癌治療用藥，並於2017年5月批准瑞戈非尼治療既往索拉非尼失敗的肝細胞癌。近年來免疫治療研究火熱，一項關於PD-1抑製劑Nivolumab單抗治療未接受過索拉非尼治療或索拉非尼治療失敗晚期肝癌患者的研究初步表明，Nivolumab治療晚期肝細胞癌療效顯著，提示免疫治療有望開闢肝癌治療的新時代。當然，抗病毒治療、中醫中藥治療、營養支持治療及心理輔導治療同樣具有重要意義，且往往需要聯合應用。

綜上，以手術為主的綜合治療是中央型肝癌治療的首選模式。放射治療發展很快，與手術治療相輔相成，仍有進一步探索潛力。免疫治療是研究熱點，或可能開啟肝癌治療新時代。